Abdominal obesity and circulating metabolites: A twin study approach

TL;DR: A wide range of unfavorable alterations in the serum metabolome was associated with abdominal obesity, insulin resistance and low-grade inflammation, and twin modeling and obesity-discordant twin analysis suggest that these associations are partly explained by shared genes but also reflect mechanisms independent of genetic liability.

Abstract: Objective To investigate how obesity, insulin resistance and low-grade inflammation link to circulating metabolites, and whether the connections are due to genetic or environmental factors. Subjects and methods Circulating serum metabolites were determined by proton NMR spectroscopy. Data from 1368 (531 monozygotic (MZ) and 837 dizygotic (DZ)) twins were used for bivariate twin modeling to derive the genetic (rg) and environmental (re) correlations between waist circumference (WC) and serum metabolites. Detailed examination of the associations between fat distribution (DEXA) and metabolic health (HOMA-IR, CRP) was performed among 286 twins including 33 BMI-discordant MZ pairs (intrapair BMI difference ≥ 3 kg/m2). Results Fat, especially in the abdominal area (i.e. WC, android fat % and android to gynoid fat ratio), together with HOMA-IR and CRP correlated significantly with an atherogenic lipoprotein profile, higher levels of branched-chain (BCAA) and aromatic amino acids, higher levels of glycoprotein, and a more saturated fatty acid profile. In contrast, a higher proportion of gynoid to total fat associated with a favorable metabolite profile. There was a significant genetic overlap between WC and several metabolites, most strongly with phenylalanine (rg = 0.40), glycoprotein (rg = 0.37), serum triglycerides (rg = 0.36), BCAAs (rg = 0.30–0.40), HDL particle diameter (rg = − 0.33) and HDL cholesterol (rg = − 0.30). The effect of acquired obesity within the discordant MZ pairs was particularly strong for atherogenic lipoproteins. Conclusions A wide range of unfavorable alterations in the serum metabolome was associated with abdominal obesity, insulin resistance and low-grade inflammation. Twin modeling and obesity-discordant twin analysis suggest that these associations are partly explained by shared genes but also reflect mechanisms independent of genetic liability.

Summary

1. Introduction

• Obesity is often accompanied by a cluster of metabolic abnormalities including insulin resistance, atherogenic dyslipidemia and chronic low-grade inflammation.
• It cannot by itself identify obese individuals who remain metabolically healthy and normal weight individuals who present disturbed lipid or glucose metabolism and increased cardiovascular risk [2,3].
• More recently, the focus has widened to cover a more global serum metabolomics profile, which has predicted the incidence of cardiovascular events [6], type 2 diabetes [7] and allcause mortality [8] in prospective cohort studies.
• Heritability estimates were moderate and ranged between 23% and 55% for amino acids and other small-molecule metabolites and were higher for serum lipid (range: 48%–62%) and lipoprotein (range: 50%–76%) concentrations demonstrating a genetic basis for individual differences in serum metabolite levels [12].
• Previous twin studies have documented a moderate overlap of both genetic and unique environmental factors that contribute to adiposity and lipid traits [14,15].

2.1. The Twin Cohorts

• The questionnaires were sent to twin individuals at age 12 and subsequent follow-up assessments were made when the twins were aged 14, 17 and as young adults (mean age 22 years).
• Zygosity was determined initially by a validated questionnaire method and then confirmed by genetic analysis of polymorphic markers at the Paternity Testing unit, National Institute for Health and Welfare, Helsinki, Finland.
• A venous blood sample for serum metabolite (NMR) analyses was taken in the morning of the assessment.
• WCwasmeasured to the nearest millimeter midway between the spina iliaca superior and the lower rib.

2.2. TwinFat — the Sub-sample With Detailed Adiposity Measures

• The TwinFat sample was enrolled from the FT12 and FT16 cohorts based on the twins’ BMI at the fourth wave of the data collection.
• One twin had type 2 diabetes and used metformin and insulin.
• All other participants were healthy (based on medical history, clinical examination, and structured psychiatric interview), were normotensive, and did not use any medications except oral contraceptives.
• Fat percentage was calculated as fatmass/(fatmass + leanmass + bonemineral content) for the total body and android and gynoid fat mass and fat percentage were determined from a total body scan as described by Wiklund et al. [17].

2.3. The NMR Metabolomics Platform

• All serum samples were analyzed using the same highthroughput NMR metabolomics platform.
• The sample preparation and NMR spectroscopy methods have been described in detail elsewhere [20,21].
• The NMR metabolomics methodology provides quantitative information on lipoprotein subclass and particle concentrations, serum FAs including, e.g. omega-3 and omega-6 FAs and low-molecular-weight metabolites such as amino acids, 3-hydroxybutyrate, and glycoprotein.
• The total number of metabolites analyzed in the current study was 56.
• These measures describe the main metabolic pathways.

2.4. Statistical Analyses

• Descriptive characteristics of the study samples were expressed as mean ± SE.
• Pearson correlations were used to determine correlations between body composition and serum metabolites.
• Based on these results, the authors decided to present the results for men and women combined in order to increase the statistical power and to simplify the presentation of the results.
• BMI measures from the ones of heavier co-twins’, irrespective of the magnitude of the intrapair difference in weight.
• This number was used to correct for multiple testing using the Bonferroni method.

4. Abdominal Obesity and Serum Metabolites: Bivariate Models

• The sex-, age- and cohort-adjusted phenotypic correlations between WC and circulating serum metabolites in individual twins are presented in Fig.
• The actual Pearson correlation coefficients are shown in ESM Table 1.

4.1. Phenotypic Correlations

• WC was significantly correlated with 50 out of the 56 investigated serum metabolites towards an unfavorable metabolic profile.
• Specifically, abdominal obesity was positively correlated with concentrations of triglycerides and very low-density lipoprotein (VLDL) particles, low-density lipoprotein (LDL) particles, and concentrations of small high-density lipoprotein (HDL) particles, as well as total cholesterol, LDL-C, intermediate density lipoprotein cholesterol (IDL-C), Apolipoprotein (Apo) B and the ApoB to ApoA1 ratio.
• Serum FAs as a proportion of total FAs were inversely, albeit weakly correlated with WC, except for the positive correlation with monounsaturated fatty acids .
• WC was not significantly correlated with the following metabolites: histidine, glycine, lactate, acetate, creatinine and urea.
• The largest positive correlation was seen with the ApoB to ApoA1 ratio (r = 0.35) followed by glycoprotein (r = 0.33) and the largest negative correlationwas observedwith HDL particle diameter (r = −0.33) followed by the concentration of large HDL particles and the HDL-C to LDL-C ratio (r = −0.31 for both).

4.2. Genetic and Environmental Correlations

• To further investigate the relationship between abdominal obesity and the circulating serum metabolites, the authors decomposed these phenotypic correlations into their genetic and environmental components (Fig. 1, ESM Table 1).
• The significant genetic and environmental correlations which were observed between WC and many metabolites indicate that the genetic and environmental factors that influenceWC overlap partly with those that influence the serum metabolites.
• The strength of the correlations was weak to modest suggesting that only a fraction of the genetic and environmental variation is common to abdominal obesity and the serum metabolites.
• Exceptions were the metabolites ApoA1, BCAA and phenylalanine, for which genetic correlations were stronger than unique environmental correlations.
• This indicates that shared genetic factors largely explain the significant associations between abdominal obesity and these serum metabolites.

5. Obesity-related Measures and Serum Metabolites: Detailed Phenotyping in the TwinFat Sub-sample

• Sex- and age-adjusted phenotypic correlations between detailed obesity-related measures and serum metabolites in the TwinFat subsample are presented as a heatmap in Fig.
• Overall (BMI, % body fat) and abdominal obesity (WC), android fat% and android to gynoid ratio correlated positively with an unfavorable lipoprotein profile (i.e. increased VLDL, IDL, LDL and small HDL particle concentrations, IDL- and LDL-C, triglycerides, ApoB and ApoB to ApoA1 ratio and reduced large HDL particle concentration, HDL-C and diameter).
• The strongest correlations were observed between measures of abdominal obesity and small VLDL particle concentration, HDL diameter and triglycerides (r ≥ 0.4).
• Measures of obesity were not significantly correlated with saturated fatty acids (SFAs) but positively with MUFAs (rmax = 0.45) and negatively.

ApoA1

• BMI and measures of abdominal obesity correlated inversely with glutamine (rmax = −0.26).
• Measures of insulin resistance (i.e. fasting insulin and HOMA-IR) showed similar associations to the metabolites as overall and abdominal obesity although many correlations were stronger (e.g. medium VLDL: r = 0.58, triglycerides: r = 0.56 and glycoprotein: r = 0.48–0.50).
• The same analysis that was performed in individual twins was repeated using within-pair differences (Δ) in MZ twin pairs, thus being able to control for familial and genetic confounding.
• The correlations between Δia fat and Δliver fat and ΔLDL particle concentrations, ΔLDL-C, ΔApoB, ΔApoB to ApoA1 ratio, ΔHDL diameter, Δacetoacetate, and Δ3-hydroxybutyrate were stronger than in individual-level analysis.

5.1. BMI-discordant Monozygotic Co-twins

• The authors further studied the role of environmental factors by comparing the serummetabolites between 33 BMI-discordant MZ twin pairs.
• In obese co-twins the authors indeed found significantly increased levels of thosemetabolites that correlated strongest with obesity measures above (ESM Table 2).
• Obese co-twins had lower concentrations of HDL particles, HDL-C and a smaller HDL diameter.
• The ratios HDL to LDL, ApoB to ApoA1 and PUFA to total FAs were lower in the obese than lean cotwins.

6. Discussion

• Abdominal obesity, insulin resistance and low-grade inflammation were associated with higher concentrations of atherogenic lipoproteins, aromatic and BCAA, glycoprotein and lower concentrations of PUFAs and glutamine.
• Previous twin studies have reported that genetic correlations are stronger between physiologically similar phenotypes, such as triglycerides and HDL-C, and weaker for other pairs of phenotypes, such as obesity and blood pressure [24,25] or obesity and lipid traits [15,26].
• In the present analysis, the authors extend these earlier observations by quantifying the genetic and environmental factors that underlie abdominal obesity and a large number of metabolites, which are potential novel biomarkers of metabolic diseases.
• The authors found that obesity and insulin resistance were associated with increased concentrations of MUFAs and lower concentrations of PUFAs, in particular omega-6 FAs and to a lesser extend omega-3 FAs.
• Potential shortcomings of the study must also be acknowledged.

Author Contributions

• JK, KHP and AR collected the data and recruited study subjects.
• LHB and SK researched data and wrote the manuscript.
• JR and AOA assisted in statistical analyses.
• All authors reviewed and edited the manuscript and approved the final version of the manuscript.
• KHP is the guarantor of this work and, as such, had full access to all the data in the study and takes responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis.

Acknowledgments

• Data collection in FinnTwin16 and FinnTwin12 was supported by the National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (grants AA-12502 and AA-09203 to R. J. Rose).
• The Finnish Funding Agency for Technology and Innovation and the Strategic Research Funding from the University of Oulu to MAK.
• Sigrid Juselius (MAK), Helsinki University Central Hospital (NL, AH, AR, KHP), Jenny and Antti Wihuri (LHB), Novo Nordisk (KHP), the Orion and Farmos Research (SK), Jalmari and Rauha Ahokas (LHB, KHP), Biomedicum Helsinki (LHB), 1.3 milj, also known as Grants from following Foundations.
• Klubi-klubben (LHB), Ida Montin (SK), Paavo and Eila Salonen (SK), the Finnish Foundation for Cardiovascular Research (SK, KHP) and a grant from Central Finland Health District Science committee (SK).

Conflict of Interest

• AJK, PS andMAK are shareholders of Brainshake Ltd, a startup company offering NMR-based metabolite profiling.
• Total and regional fat distribution is strongly influenced by genetic factors in young and elderly twins.
• Serum fatty acid composition predicts development of impaired fasting glycaemia and diabetes in middle-aged men.

Figures

Fig. 3 – Pearson correlations betweenwithin-pair differences in obesity-relatedmeasures andwithin-pair differences in serum metabolites in 68 monozygotic twin pairs. The sample size for subcutaneous (sc), intra-abdominal (ia) and liver fat was 42 pairs. Abbreviations: BMI, body mass index, Waist, waist circumference; HOMA-IR, Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance; CRP, high-sensitive C-reactive protein; VLDL, very low-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein; IDL, intermediate-density-lipoprotein; HDL, high-density-lipoprotein; C, cholesterol; ApoB, Apolipoprotein B; ApoA1, Apolipoprotein A1; SFA, saturated fatty acids; MUFA, monounsaturated fatty acids; FA, fatty acids; DHA, docosahexaenoic acid; PUFA, polyunsaturated fatty acids; BCAA, branched-chain amino acids. The fatty acid ratios indicate the ratio of different classes of fatty acids to total fatty acids. Android fat and gynoid fat indicate the ratio of fat to total tissue in the android/gynoid areas. The color key denotes the magnitude of the correlation coefficients. All metabolites were rank-transformed and adjusted for sex and age. The P-values denote the statistical significance after correcting for multiple testing: P-values ****p < 0.000006667; ***p < 0.00006667; **p < 0.0006667, *p < 0.0033.

Fig. 1 – Correlations betweenwaist circumference and serummetabolites in 1368 twin individuals. Phenotypic correlations (rp) are shown in red; genetic correlations (rg) in blue and unique environmental correlations (re) in green. The points indicate the correlation coefficient and the lines show the 95% confidence intervals. All correlations are adjusted for sex, age and cohort. The shared genetic variance was calculated as the rg2. Abbreviations: VLDL, very low-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein; IDL, intermediate-density-lipoprotein; HDL, high-density-lipoprotein; C, cholesterol; ApoB, Apolipoprotein B; ApoA1, Apolipoprotein A1; SFA, saturated fatty acids; MUFA, monounsaturated fatty acids; FA, fatty acids; DHA, docosahexaenoic acid; PUFA, polyunsaturated fatty acids. The fatty acid ratios indicate the ratio of different classes of fatty acids to total fatty acids.

Table 1 – Characteristics of the study cohorts.

Fig. 2 – Pearson correlations between obesity-related measures and serum metabolites in 286 twin individuals. The sample size for subcutaneous (sc), intra-abdominal (ia) and liver fat was 84. Abbreviations: BMI, body mass index, Waist, waist circumference; HOMA-IR, Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance; CRP, high-sensitive C-reactive protein; VLDL, very low-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein; IDL, intermediate-density-lipoprotein; HDL, high-densitylipoprotein; C, cholesterol; ApoB, Apolipoprotein B; ApoA1, Apolipoprotein A1; SFA, saturated fatty acids; MUFA, monounsaturated fatty acids; FA, fatty acids; DHA, docosahexaenoic acid; PUFA, polyunsaturated fatty acids; BCAA, branchedchain amino acids. The fatty acid ratios indicate the ratio of different classes of fatty acids to total fatty acids. Android fat and gynoid fat indicate the ratio of fat to total tissue in the android/gynoid areas. The color key denotes the magnitude of the correlation coefficients. All metabolites were rank-transformed and adjusted for sex and age. The P-values denote the statistical significance after correcting for multiple testing: P-values ****p < 0.00000625; ***p < 0.0000625; **p < 0.000625, *p < 0.0031.

Full text

https://helda.helsinki.fi
Nuorten depression psykoterapeuttisten hoitomuotojen
vaikuttavuus : systemaattiseen hakuun perustuva kirjallisuuskatsaus
Marttunen, Mauri
2015
Marttunen , M , Ranta , K , Gergov , V , Strandholm , T , Ehrling , L , Tainio , V-M & Lindberg
, N 2015 , ' Nuorten depression psykoterapeuttisten hoitomuotojen vaikuttavuus :
systemaattiseen hakuun perustuva kirjallisuuskatsaus ' , Suomen lääkärilehti , Vuosikerta.
70 , Nro 46 , Sivut 3111-3116 .
http://hdl.handle.net/10138/230020
publishedVersion
Downloaded from Helda, University of Helsinki institutional repository.
This is an electronic reprint of the original article.
This reprint may differ from the original in pagination and typographic detail.
Please cite the original version.

VERTAISARVIOITU
Tieteessä | katsaus
Nuorten depression psykoterapeuttisten
hoitomuotojen vaiku ttavuus
Systemaattiseen hakuun perustuva kirjallisuuskatsaus
• Kognitiivinenkäyttäytymisterapiajainterpersonaalinenpsykoterapiaovatvaikuttaviahoitojanuorten
depressioissa.
• Perheterapiasoveltuneenuortendepressioidenhoitoonetenkinsilloin,kunperheeseenliittyvättekijät
selvästikuormittavatnuorta.
• Muidenpsykoterapiamuotojenvaikuttavuuttanuortendepressioissaeioletoistaiseksitutkitturiittävästi.
• Vaikuttavuustutkimuksenperusteellanuortendepressioidenensisijaisinapsykoterapeuttisinahoitoina
voidaanpitääkognitiivistakäyttäytymisterapiaajainterpersonaalistapsykoterapiaa.
Depressiot yleistyvät nuoruudessa, niiden vuo-
tuinen prevalenssi on noin 5–8 % (1) ja noin
15 % on sairastanut depression 21 ikävuoteen
mennessä (2). Depressio haittaa nuoren arkielä-
mässä selviytymistä ja vaikeuttaa hänen kehitys-
tään. Nuoren depression hoito on tärkeää aloit-
taa viipymättä ja tehokkaasti, sillä nopea hoito-
vaste liittyy parempaan ennusteeseen (3). Ma-
sennus uusiutuu usein ja uusiutuminen ehkäisy
on yksi depression hoidon tavoitteista. Masen-
nusta sairastavista nuorista 40–80 %:lla on myös
jokin muu mielenterveyden häiriö, yleisimmin
ahdistuneisuus-, käytös- tai päihdehäiriö.
Nuorten depressioiden hoidossa psykososiaa-
liset interventiot ovat keskeisiä. Niiden tavoit-
teena on masennusoireiden lievittäminen ja toi-
mintakyvyn parantaminen, mutta lisäksi elä-
mäntilanteeseen tai ihmissuhteisiin liittyvien
kuormitustekijöiden lievittäminen toipumisen
edistämiseksi. Nuorten lievien ja keskivaikei-
den depressioiden hoito aloitetaan yleensä psy-
koterapeuttisella interventiolla, ja masennuslää-
ke liitetään hoitoon, jos hoitovastetta ei todeta
noin kuukaudessa. Vaikeassa masennuksessa
lääkehoito suositellaan aloitettavaksi heti hoi-
don alussa (4).
Depression kognitiivinen käyttäytymisterapia
pyrkii masennusoireiden lievittämiseen niitä
synnyttävien ajattelu- ja käyttäytymistapojen
muokkaamisen kautta. Interpersonaalisessa
psykoterapiassa pyritään siihen, että nuori oppii
havainnoimaan mielialan laskuun yhdistyviä ih-
missuhdetekijöitä ja tarkastelemaan odotuk-
siaan, kommunikaatiotaan ja ongelmanratkai-
suaan ihmissuhteissa. Psykodynaamisen psyko-
terapian keskeisiä piirteitä ovat mm. pyrkimys
vapauttaa voimavaroja sen kautta, että potilas
tulee tietoisemmaksi tiedostamattomista kon-
flikteistaan, ja varhaisten ihmissuhteiden käsit-
tely. Perheterapioissa työskentely kohdistuu
perheen ongelmallisiin vuorovaikutussuhteisiin
tai -tapoihin. Supportiivisessa psykoterapiassa
käsitellään potilaan esiin tuomia kysymyksiä ja
hyödynnetään yleisiä terapiasuhteen piirteitä,
kuten empatiaa, reflektiivistä kuuntelemista ja
terapeuttista optimismia.
Tämä katsaus kuuluu nuorten mielenterveys-
häiriöiden psykoterapeuttisia hoitoja käsittele-
vien katsausten sarjaan. Tavoitteena on määri-
tellä nuorten depression vaikuttavat psykotera-
peuttiset hoitomuodot systemaattisen kirjalli-
suushaun avulla.
Aiemmat keskeiset tutkimukset
Kognitiivinen käyttäytymisterapia on ollut en-
nen vuotta 2003 – eli ennen tämän katsauksen
tarkastelujaksoa – julkaistuissa meta-analyyseis-
sä nuorten depressioiden akuuttihoitona tehok-
kaampaa kuin hoidon odottaminen, seuranta-
käynnit ja muu hoito. Sen efektikoko kahdessa
meta-analyysissä oli suuri (1,02–1,27) (5,6) ja
NNT-luku yhdessä 4, mikä on pieni. Yhdessä
MAURI MARTTUNEN
professori
Helsinginyliopistoja
HUS,Psykiatriakeskus,
Nuorisopsykiatria
THL,Terveysosasto,
Mielenterveysyksikkö
mauri.marttunen@thl.fi
KLAUS RANTA
LT,dosentti
Helsinginyliopistoja
HUSPsykiatriakeskus,
Nuorisopsykiatria
VERA GERGOV
PsM
Helsinginyliopistoja
HUSPsykiatriakeskus,
Nuorisopsykiatria
THEA STRANDHOLM
PsL
THL,Terveysosasto,
Mielenterveysyksikkö
LEENA EHRLING
FT
SuomenMielenterveysseura
VELI-MATTI TAINIO
LT
Helsinginyliopistoja
HUSPsykiatriakeskus,
Nuorisopsykiatria
NINA LINDBERG
professori
Helsinginyliopisto,
Oikeuspsykiatriaja
HUS,Psykiatriakeskus
Nuorten depressioiden hoidossa psyko-
sosiaaliset interventiot ovat keskeisiä.
LIITEAINEISTO
pdf-versiossa
www.laakarilehti.fi
Sisällysluettelot
SLL 46/2015
3111
Suomen LääkäriLehti 46/2015 vSk 70

meta-analyysissä kognitiivisen käyttäytymistera-
pian hoitoteho oli 1–3 kuukauden seurannan
aikana pysyvämpi kuin vertailuhoitojen (5). Näi-
tä vanhempia meta-analyysejä kohtaan on esi-
tetty kritiikkiä, jonka mukaan käytetyt tilastol-
liset menetelmät ovat tuottaneet suuria efekti-
kokoja (8).
Nuorten interpersonaalista psykoterapiaa on
satunnaistetuissa hoitotutkimuksissa verrattu
hoidon odottamiseen, kliiniseen seurantaan ja
kognitiiviseen käyttäytymisterapiaan. Mufson
ym. (9) vertasivat interpersonaalista psykotera-
piaa kliiniseen seurantaan nuorten avohoito-
potilaiden depression hoidossa 12 viikon ajan.
Hoidon päättyessä interpersonaalisen psyko-
terapian ryhmän potilailla oli vähemmän ma-
sennusoireita kuin kliiniseen seurantaan osal-
listuneilla ja suurempi osa heistä oli toipunut
(75 % vs. 46 %). Rossello ja Bernal (10) vertasi-
vat kognitiivista käyttäytymisterapiaa ja inter-
personaalista psykoterapiaa hoidon odottami-
seen nuorten avohoitopotilaiden vakavan ma-
sennuksen ja dystymian hoidossa. Masennus-
oireet lievenivät interpersonaalista psykotera-
piaa saaneilla potilailla enemmän kuin hoitoa
odottaneilla (efektikoko 0,73). Interpersonaali-
sen psykoterapian ja kognitiivisen käyttäytymis-
terapian tehossa ei todettu eroa.
Ryhmämuotoista supportiivista psykotera-
piaa ja ryhmämuotoista sosiaalisten taitojen
harjoittelua verranneessa tutkimuksessa (11)
potilaita ei satunnaistettu hoitoryhmiin. Sup-
portiivisen psykoterapian ryhmässä masennus-
oireet vähenivät merkitsevästi enemmän. Yh-
deksän kuukauden seurannan jälkeen ryhmien
välillä ei todettu eroja. Satunnaistetussa kont-
rolloidussa tutkimuksessa (12) supportiivista
psykoterapiaa verrattiin kognitiiviseen käyttäy-
tymisterapiaan nuorten avohoitopotilaiden ma-
sennuksen hoidossa. Ryhmien välillä ei todettu
tilastollisesti merkitseviä eroja. Toisessa (13) sa-
tunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa
verrattiin kognitiivista käyttäytymisterapiaa,
supportiivista psykoterapiaa ja systeemistä per-
heterapiaa nuorten avohoitopotilaiden masen-
nuksen hoidossa. Hoidon päättyessä kognitiivi-
sen käyttäytymisterapian ryhmässä remissio oli
yleisempää (65 %) kuin perheterapiaa (38 %) tai
supportiivista psykoterapiaa (39 %) saaneilla.
Kahden vuoden seurannan jälkeen hoitoryhmi-
en välillä ei todettu tehoeroa, mutta nuorten ja
vanhempien suhde kuitenkin parani ja perhe-
konfliktit vähenivät perheterapiassa enemmän
kuin kognitiivisessa käyttäytymisterapiassa (14).
Yhtä perheterapian muotoa (Attachment-
Based Family Therapy, ABFT) verrattiin hoidon
odottamiseen depressiosta kärsivillä nuorilla
avohoitopotilailla (15). Tutkijoiden arvioimat
masennusoireet (efektikoko 1,21), perhekon-
fliktit sekä niiden osuus, joilla ei enää todettu
depressiodiagnoosia, vähenivät perheterapiaa
saaneilla enemmän (81 % vs. 47 %). Toisessa
(16) tutkimuksessa ei todettu tehoeroa pelkän
ryhmämuotoisen kognitiivisen käyttäytymiste-
rapian ja ryhmämuotoisen kognitiivisen käyt-
täytymisterapian ja siihen liitetyn erillisen van-
hempien ryhmän välillä hoidon päättyessä eikä
puolen vuoden seurannassa. Akuuttihoidossa
molemmat hoitomuodot olivat hoidon odotta-
mista vaikuttavampia.
Aineisto ja menetelmät
Katsausta varten tehtiin systemaattinen kirjalli-
suushaku tietokannoista PubMed, Ovid
Psychinfo ja Cochrane Database. Artikkelityypit
olivat randomised controlled trial, controlled
trial, systematic review, Cochrane review sekä
meta-analysis. Haun aikaväli oli 7/2003–7/2013,
ja hakua täydennettiin 10/2014, jotta saatiin
mukaan tuoreimmat tutkimukset. Hakusanoina
olivat psychosocial treatment, psychotherapy,
adolescents, children, ja häiriötä kuvaavina
haku sanoina mood disorder, depressive disor-
der, depression, sekä ennalta tärkeiksi arvioidut
spesifiset interventiot family treatment, family
therapy, cognitive therapy, cognitive-behavioral
therapy, behavior therapy, cognitive analytic the-
rapy, psychodynamic therapy, psychoanalytic
therapy, supportive psychotherapy.
Katsaukseen sisällytettiin julkaistut englan-
ninkieliset tutkimukset, joissa vähintään puolet
tutkittavista oli 13–22-vuotiaita. Jos tutkimuk-
sessa ei ollut raportoitu tämän ikäryhmän ulko-
puolella olevien osuutta, iän keskiarvon tuli olla
vähintään 13 vuotta mutta alle 23 vuotta. Jos iän
keskiarvosta ei ollut tietoa, ikäluokista vähin-
tään puolet tuli olla välillä 13–22 v. Lasten ja
nuorten seka-aineistoissa iän keskiarvon tuli
olla vähintään 13 vuotta, tai jos ei ollut tietoa
keskiarvosta, nuoruusikäisten ikäluokkia (13–
22 v) tuli olla ainakin yhtä paljon kuin nuorem-
pia lasten ikäluokkia. Meta-analyyseistä ja syste-
maattisista katsauksista arvioitiin 13–22-vuotiai-
siin kohdistuviksi ne, jotka sisälsivät vähintään
KIRJALLISUUTTA
1 CostelloEJ,CopelandW,
AngoldA.Trendsinpsycho
pathologyacrosstheadolescent
years:whatchangeswhen
childrenbecomeadolescents,
andwhenadolescentsbecome
adults?JChildPsycholPsychiatry
2011;52:1015–25.
2 CopelandW,ShanahanL,
CostelloEJ,AngoldA.Cumulative
prevalenceofpsychiatric
disordersbyyoungadulthood:
Aprospectivecohortanalysis
fromtheGreatSmokyMountains
Study.JAmAcadChildAdolesc
Psychiatry2011;50:252–61.
3 MarttunenM.Nuorten
masennuksenhoitoontarvitaan
aktiivistaotettaDuodecim
2010;126:2558–9.
4 SuomalaisenLääkäriseuran
DuodeciminjaSuomenPsykiatri
yhdistysry:nasettamatyöryhmä.
Depressio.Käypähoitosuositus
29.9.2014.http://www.
kaypahoito.fi/
5 ReineckeMA,RyanNE,DuBoisDL.
Cognitivebehavioraltherapyof
depressionanddepressive
symptomsduringadolescence:
areviewandmetaanalysis.
JAmAcadChildAdolesc
Psychiatry1998;37:26–34.
6 LewinsohnPM,ClarkeGN.
Psychosocialtreatmentsfor
adolescentdepression.Clin
PsycholRev1999;19:329–42.
7 HarringtonR,WhittakerJ,
ShoebridgePym.Systematic
reviewofefficacyofcognitive
behaviourtherapiesinchildhood
andadolescentdepressive
disorder.BMJ1998;316:1559–63.
8 WeiszJR,McCartyCA,ValeriSM.
Effectsofpsychotherapyfor
depressioninchildrenand
adolescents:ametaanalysis.
PsycholBull2006;132:132–49.
9 MufsonL,WeissmanMM,
MoreauDym.Efficacyof
interpersonalpsychotherapyfor
depressedadolescents.ArchGen
Psychiatry1999;56:573–9.
10RossellóJ,BernalG.Theefficacy
ofcognitivebehavioraland
interpersonaltreatmentsfor
depressioninPuertoRican
adolescents.JConsultClin
Psychol1999;67:734–45.
11 FineS,ForthA,GilbertMym.
Grouptherapyforadolescent
depressivedisorder:acomparison
ofsocialskillsandtherapeutic
support.JAmAcadChildAdolesc
Psychiatry1991;30:79–85.
12VostanisP,FeehanC,GrattanE,
BickertonWL.Treatmentfor
childrenandadolescentswith
depression:lessonsfroma
controlledtrial.ClinChildPsychol
Psychiatry1996;1:199–212.
13BrentDA,HolderD,KolkoDym.
Aclinicalpsychotherapytrialfor
adolescentdepressioncomparing
cognitive,family,andsupportive
therapy.ArchGenPsychiatry
1997;54:877–85.
3112
Suomen LääkäriLehti 46/2015 vSk 70

kolme nuoruusikäisiin liittyvää satunnaistettua
vertailututkimusta.
Tutkimukset luokiteltiin näyttöön perustuvan
lääketieteen käytäntöjä noudattaen (17) sekä
American Academy of Child and Adolescent
Psychiatry Practice parameters -suosituksissa
(18) käytettyjä näytön tasoja käyttäen vahvim-
masta heikoimpaan: a) meta-analyysit ja syste-
maattiset katsaukset, b) satunnaistetut kontrol-
loidut tutkimukset, c) kontrolloidut tutkimuk-
set sisältäen osittain kontrolloidut tutkimukset
(kuten ei-satunnaistetut vertailevat tutkimukset
sekä yksittäissokkoutetut tutkimukset). Mikäli
vahvempaa tutkimusluokkaa edustavia tutki-
muksia oli vähintään kolme, raportoitiin vain
nämä. Jos niitä oli vähemmän kuin kolme, täy-
dennettiin raportointia aina yhtä heikompaa
tutkimusnäyttöä osoittavalla tutkimustyypillä.
Haku tuotti 2 888 viitettä, jotka arvioitiin
edellä mainituin kriteerein. Depression hoitoa
koskevien tutkimusten abstraktit luettiin, rele-
vantit tutkimukset luettiin kokonaan. Hoito-
muotojen vaikuttavuutta arvioitiin Käypä hoito
-kriteerien (19) mukaan.
Tulokset
Kognitiivinenkäyttäytymisterapia
Haussa löytyi kolme kognitiivista käyttäytymiste-
rapiaa koskevaa meta-analyysiä (8,20,21). Niissä
se todettiin nuorten depressioiden akuuttihoi-
dossa sekä hoidon odottamista että seuranta-
käyntejä vaikuttavammaksi, kahdessa myös vai-
kuttavammaksi kuin vertailuhoidot ja lumelääke
(Liitetaulukko 1 artikkelin sähköisessä ver siossa,
www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > 46/2015).
Kognitiivisen käyttäytymisterapian ja vertailu-
ryhmien hoitotulosten ero vaihteli eri tutkimuk-
sissa mm. sen mukaan, miten aktiivista hoitoa
vertailuryhmä oli saanut. Yleensä tehoero oli
suurin verrattaessa kognitiivista käyttäytymiste-
rapiaa hoidon odottamiseen tai seurantakäyn-
teihin ja pienempi vertailussa muihin aktiivi-
siin hoitoihin. Meta-analyyseissä yksilöterapia-
na annettu ja ryhmämuotoinen kognitiivinen
käyttäytymisterapia olivat yhtä tehokkaita.
Weiszin ym. (8) meta-analyysissä vertailtiin
myös ”kognitiivisesti orientoituneita” psyko-
terapioita, joissa painotus oli ajatusten ja usko-
musten työstämisessä ja ”ei-kognitiivisesti
orientoituneita” psykoterapioita, jotka olivat
perheterapioita, interpersonaalista psykotera-
piaa, käyttäytymisterapiaa tai taitoharjoittelua
sisältäviä terapioita. Vertailussa kognitiivisesti
orientoituneiden terapioiden ja muiden aktiivis-
ten terapioiden välillä ei todettu tilastollisesti
merkitsevää tehoeroa.
Näiden ja aikaisempien meta-analyysien pe-
rusteella kognitiivista käyttäytymisterapiaa voi-
daan pitää nuorten masennuksen vaikuttavana
hoitona. Kognitiivisen käyttäytymisterapian hoi-
totulos säilyi aktiivisen hoidon jälkeen vertailu-
hoitoja paremmin joidenkin kuukausien ajan.
Mitä pidempi seuranta-aika oli, sitä vähemmän
eroja havaittiin kognitiivisen käyttäytymistera-
pian ja vertailuhoitojen välillä.
Interpersonaalinenpsykoterapia
Haku tuotti kaksi meta-analyysiä (21,22) ja neljä
kontrolloitua tutkimusta (23–26) interpersonaa-
lisesta psykoterapiasta nuorten depressioiden
hoidossa. Meta-analyyseissä se todettiin nuor-
ten depressioiden akuuttihoidossa sekä hoidon
odottamista, seurantakäyntejä että vertailuhoi-
toja vaikuttavammaksi (Liitetaulukko 1).
Meta-analyyseistä toisessa (21) analysoitiin
sekä lasten että nuorten masennusoireiden ja
kliinisten depressioiden psykoterapiatutkimuk-
sia ja se sisälsi kaksi nuorten interpersonaalista
psykoterapiaa koskenutta kontrolloitua tutki-
musta. Akuuttihoidossa interpersonaalisen psy-
koterapian teho oli hyvä, mutta seurantaa ei tut-
kimuksissa ollut. Toinen, nuorten ja aikuisten
masennusoireiden ja depressioiden hoitoa kos-
kenut meta-analyysi (22) sisälsi kuusi nuorten
masennusoireiden ja kliinisten depressioiden
psykoterapiatutkimusta. Interpersonaalinen
psykoterapia oli vertailuhoitoja tehokkaampaa
ja yhtä tehokasta nuoria ja aikuisia koskeneissa
tutkimuksissa.
Kontrolloiduista tutkimuksista kahdessa in-
terpersonaalinen psykoterapia oli vaikuttavam-
paa kuin tavanomainen hoito (23,24), yhdessä
sekä hoidon odottamista että toiminnallista ver-
tailuhoitoa vaikuttavampaa (25), yhdessä vä-
hemmän vaikuttavaa kuin kognitiivinen käyt-
täytymisterapia (26). Mufsonin ym. (23) tutki-
mus on merkittävä, koska siinä tutkittiin inter-
14KolkoDJ,BrentDA,BaugherM
ym.Cognitiveandfamily
therapiesforadolescent
depression:treatmentspecificity,
mediation,andmoderation.
JConsultClinPsychol
2000;68:603–14.
15DiamondGS,ReisBF,Diamond
GM,SiquelandL,IsaacsL.
Attachmentbasedfamilytherapy
fordepressedadolescents:
atreatmentdevelopmentstudy.
JAmAcadChildAdolesc
Psychiatry2002;41:1190–6.
Mitä pidempi seuranta-aika oli,
sitä vähemmän eroja havaittiin.
16LewinsohnPM,ClarkeGN,HopsH
ym.Cognitivebehavioral
treatmentfordepressed
adolescents.BehavTher
1990;21:385–401.
17SackettDL,RosenbergWM,
GrayJA,HaynesRB,Richardson
WS.Evidencebasedmedicine:
Whatitisandwhatitisn’t.
BMJ1996;312:71–2.
18AACAP.Practiceparameterforthe
assessmentandtreatmentof
childrenandadolescentswith
depressivedisorders.JAmAcad
ChildAdolescPsychiatry
2007;46:1503–26.
19KomulainenJ,HonkanenM,
MalmivaaraA,SipiläR,toim.
Hoitosuositustyöryhmien
käsikirja.SuomalainenLääkäri
seuraDuodecim2012(siteerattu
1.6.2014).
20KleinJB,JacobsRH,ReineckeMA.
Cognitivebehavioraltherapyfor
adolescentdepression:
ametaanalyticinvestigationof
changesineffectsizeestimates.
JAmAcadChildAdolesc
Psychiatry2007;46:1403–13.
21WatanabeN,HunotV,OmoriIM
ym.Psychotherapyfordepression
amongchildrenandadolescents:
asystematicreview.Acta
PsychiatrScand2007;116:84–95.
22CuijpersP,GeraedtsAS,van
OppenP,AnderssonG,Markowitz
JC,vanStratenA.Interpersonal
psychotherapyfordepression:
ametaanalysis.AmJPsychiatry
2011;168:581–92.
23MufsonL,DortaKP,
WickramaratnePym.
Arandomizedeffectivenesstrial
ofinterpersonalpsychotherapy
fordepressedadolescents.Arch
GenPsychiatry2004;61:577–84.
24TangTC,JouSH,KoCH,HuangS,
YenCF.Randomizedstudyof
schoolbasedintensiveinter
personalpsychotherapyfor
depressedadolescentswith
suicidalriskandparasuicide
behavior.PsychiatryClinNeurosci
2009;63:463–70.
3113
Suomen LääkäriLehti 46/2015 vSk 70

personaalista psykoterapiaa tavanomaisessa
ympäristössä. Hoidon toteuttivat kouluissa siel-
lä toimivat interpersonaaliseen psykoterapiaan
koulutetut työntekijät. Tutkittavat nuoret valit-
tiin niin, että he edustivat mahdollisimman hy-
vin tavallisia hoitoon tulevia nuoria depressio-
potilaita.
Meta-analyysien ja kontrolloitujen tutkimus-
ten perusteella interpersonaalista psykoterapiaa
voidaan pitää nuorten masennuksen vaikuttava-
na hoitona.
Psykodynaaminenpsykoterapia
Psykodynaamisen psykoterapian vaikuttavuutta
on tutkittu tehty etupäässä useita diagnostisia
ryhmiä sisältävissä tutkimusaineistoissa. Näitä
tutkimuksia koskeneissa meta-analyyseissä
(27,28) psykodynaaminen psykoterapia on ar-
vioitu mahdollisesti vaikuttavaksi hoitomuo-
doksi nuorten erityyppisissä mielenterveys-
ongelmissa.
Yhdentoista kontrolloidun tutkimuksen me-
ta-analyysi (27) sisälsi yhden lasten ja varhais-
nuorten depressioita koskevan tutkimuksen
(29). Lisäksi kolmessa tutkimuksessa oli arvioi-
tu muutosta masennusoireissa. Näissä vertai-
luissa masennuksen hoidossa ei psykodynaami-
sen psykoterapian ja vertailuhoitojen tuloksissa
todettu eroja.
Nuorten masennuksen hoitoa koskevia jul-
kaistuja kontrolloituja tutkimuksia haussa löy-
tyi vain yksi (29). Tämä tutkimus päädyttiin ra-
portoimaan, vaikka siinä potilaiden keski-ikä oli
alle 13 vuotta. Tutkimuksessa (Liitetaulukko 2)
lasten ja varhaisnuorten (keski-ikä 12 v) depres-
sioiden hoidossa perheterapian ja psykodynaa-
misen psykoterapian ja siihen liitettyjen, eri
työntekijöiden toteuttamien vanhempien tapaa-
misten tuottamassa hoitotuloksessa ei todettu
merkitsevää eroa hoidon päättyessä eikä puolen
vuoden seurannassa. Molempien hoitojen kesto
oli 9 kuukautta, perheterapiassa oli vähemmän
tapaamisia. Molemmissa hoitoryhmissä noin
kolmella neljästä tutkitusta depression kriteerit
eivät täyttyneet hoidon päättyessä.
Psykodynaaminen psykoterapia voitaneen ar-
vioida mahdollisesti vaikuttavaksi hoitomuo-
doksi nuorten depressioiden hoidossa. Meneil-
lään olevat tutkimukset (30,31) tuovat lisätietoa
tämän psykoterapian tehosta nuorten depres-
sioiden hoidossa.
Perheterapia
Perheterapiaa koskevia tutkimuksia nuorten
depression hoidossa on melko vähän, mutta
muista hoidoista moni sisältää myös vanhem-
pien tapaamisia. Niiden tavoitteena on esimer-
kiksi tiedon tarjoaminen vanhemmille nuoren
depressiosta ja sen hoidosta sekä osallistaa van-
hemmat nuoren hoitoon. Osa hoidoista sisältää
eri työntekijöiden järjestämiä vanhem pien psy-
koedukatiivisia ryhmätapaamisia (16), toisissa
nuoren yksilöterapeutti tapaa myös vanhempia
yhdessä tai erikseen nuoren kanssa (9). Esimer-
kiksi interpersonaalisessa psyko terapiassa hoi-
don alkuun kuuluvat nuorta hoitavan tera-
peutin ja vanhemman tapaamiset, joissa van-
hemmalle tarjotaan psykoedukaatiota ja hän
osallistuu diagnostiseen arvioon ja hoitomuo-
doista käytävään keskusteluun ja päätöksente-
koon (32). Dowellin ja Oglesin (33) meta-ana-
lyysin mukaan vanhempien osallistumi sesta on
ainakin jonkin verran hyötyä nuorten erityyp-
pisten mielenterveyden häiriöiden hoidossa.
Haku tuotti kaksi perheterapiaa koskevaa
kontrolloitua tutkimusta. Toisessa tutkimukses-
sa (29) perheterapian ja psykodynaamisen psy-
koterapian hoitotuloksessa ei todettu tehoeroa
(Liitetaulukko 2). Yhtä perheterapian muotoa
(Attachment-Based Family Therapy, ABFT) tut-
kittiin pienehkössä satunnaistetussa tutkimuk-
sessa (34). Siinä tätä terapiaa verrattiin tavan-
omaiseen hoitoon sairaalan poliklinikalle ohjat-
tujen nuorten depressiopotilaiden hoidossa.
Tutkimuksessa todettiin nuorten masennus-
oireiden vähentyneen merkitsevästi enemmän
perheterapiaryhmässä.
Aikaisemmin julkaistujen ja näiden kahden
tutkimuksen perusteella perheterapia soveltu-
nee nuorten depression hoitoon, varsinkin var-
haisnuorilla ja silloin kun perheeseen liittyvät
kuormittavat tekijät liittyvät nuoren depres-
sioon. Lisätutkimusta kuitenkin tarvitaan.
Supportiivinenpsykoterapia
Weiszin ym. (8) meta-analyysi sisälsi kaksi (12,
13) tutkimusta, joissa supportiivista psykotera-
25BoltonP,BassJ,BetancourtTym.
Interventionsfordepression
symptomsamongadolescent
survivorsofwarand
displacementinnorthernUganda:
arandomizedcontrolledtrial.
JAMA2007;298:519–27.
26RossellóJ,BernalG,Rivera
MedinaC.Individualandgroup
CBTandIPTforPuertoRican
adolescentswithdepressive
symptoms.CultDivEthnMinor
Psychol2008;14:234–45.
27AbbassAA,RabungS,
LeichsenringF,RefsethJS,
MidgleyN.Psychodynamic
psychotherapyforchildrenand
adolescents:ametaanalysisof
shorttermpsychodynamic
models.JAmAcadChildAdolesc
Psychiatry2013;52:863–75.
28MidgleyN,KennedyE.Psycho
dynamicpsychotherapyfor
childrenandadolescents:
acriticalreviewoftheevidence
base.JChildPsychother
2011;37:232–60.
29TrowellJ,JoffeI,CampbellJym.
Childhooddepression:aplacefor
psychotherapy.Anoutcomestudy
comparingindividualpsycho
dynamicpsychotherapyand
familytherapy.EurChildAdolesc
Psychiatry2007;16:157–67.
30GoodyerIM,TsanchevaS,Byford
Sym.ImprovingMoodwith
PsychoanalyticandCognitive
Therapies(IMPACT):apragmatic
effectivenesssuperioritytrialto
investigatewhetherspecialized
psychologicaltreatmentreduces
theriskforrelapseinadolescents
withmoderatetosevereunipolar
depression:studyprotocolfora
randomizedcontrolledtrial.
Trials2011;13:175.
31UlbergR,HersougAG,HøglendP.
Treatmentofadolescentswith
depression:theeffectof
transferenceinterventionsina
randomizedcontrolledstudyof
dynamicpsychotherapy.
Trials2012;13:159.
Kognitiivinen ja interpersonaalinen
psykoterapia ovat tehokkaita.
32KlomekAB,MufsonL.Inter
personalpsychotherapyfor
depressedadolescents.
ChildAdolescPsychiatrClinNAm
2006;15:959–75.
33DowellKA,OglesBM.Theeffects
ofparentparticipationonchild
psychotherapyoutcome:
Ametaanalyticreview.
JClinChildAdolPsychol
2010;39:131–62.
3114
Suomen LääkäriLehti 46/2015 vSk 70