氏 名
授 与 し た 学 位
専 攻 分 野 の名 称
学 位 授 与 番 号
学 位 授 与 の 日付
学 位 授 与 の 要 件
学 位 論 文 題 目
森 下 直 人
博 士
医 学
博 甲第 4468 号
平成 24年 3月 2 3 日
医歯薬学総合研究科病態制御科学専攻
(学位 規則 第 4条 第 1項該 当)
ActivationofAktisAssociatedWithPoorPrognosis
and Chemotherapeutic Resistance in Pediatric
B‑PrecursorAcuteLymphoblasticLeukemia
(Akt
の活性化は、小児のB前駆細胞性急性 リンパ性 白血病に
おける予後不良と化学療法抵抗性に関連 している)
論 文 審 査 委 員
教授 谷 本 光音 教授 岩 月 啓 氏 教 授 杉 山 育
学 位 論 文 内 容 の 要 旨
pt3Kl
触 経路壮生存促進性の経路であり、リン酸化によるjkt浄財 ヒは腰痛細胞の成長におい
て重要な役割を果たしている。しかし、小児
B前納 包性急性リンパ性白血病 (以下、RpreJqL)
の樹散生理におけるjgdの役割はいまだ不明の部分が多Llo今回、我々R 小児BpreAu.にお
けるj
kt活性化が臨床検査学的に分袖 壁学的にどのような意義を有するのか調べた。
21名の小児 BpreAL患者を対象に行った飽和 勺検討では 骨髄倹体でjgd:が括性化している
患者では菅性化していない患者i3ヒべて化学馳 こ対する反応性が有意に乏しく、生命予後も有
意に悪いことが示 された
CIn trarBfectionによりAktを持続 的に活性化させたBpreA⊥細胞
株 恥 Im6細骨砂 を用いた基砲的検討では、抗脚 Jにより誘導されるアポ トーシスが有意に抑
制されることが示 された。以上の結果より、
Bpre凡Lにおいて、jgdl措性化樹 臓 超抗性を
もたらす機構
の 1つであり、Jqdが†㈱ こ抵抗性を示 机 \児Bpre,qLL患都 こおいて治療標的
になりえることが示唆された。
論 文 審 査 結 果 の 要 旨
本研究では、′J、児 B・preALLにおいて、骨髄検体で Aktが活性化 している患者 と活性
化が明らかでない患者 との予後を比較 した結果、
Aktの活性化が生存 とかかわっているこ
とを見出 した。予後に影響を与える機構を解明するため
、B・preALL細胞株であるNalm‑6
株に活性化 した Akt遺伝子をせん孔法で導入 した細胞株に於いては、化学療法剤である
ステロイ ド、オンコビン、ア ドリアマイシン添加によるアポ トーシスが明 らかに抑制 され
ていることを見出 した。この結果は、A
kt遺伝子の活性化経路がアポ トーシス抑制を介 し
て化学療法治療に対する抵抗性を獲得 していることを示 した新たな知見である。
よって、本研究者は博士 (医学)の学位を得る資格があると認める。