Activation of Akt is associated with poor prognosis and chemotherapeutic resistance in pediatric B-precursor acute lymphoblastic leukemia.

TLDR: This study was undertaken to explore the clinical relevance and molecular mechanisms underlying the activation of Akt (i.e., phosphorylated Akt, P‐Akt) in pediatric B‐pre ALL.

Abstract: Background Activation of the phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt pathway, a pro-survival pathway, plays important roles in tumor cell growth. However, the role of Akt in the pathogenesis of pediatric B-precursor acute lymphoblastic leukemia (B-pre ALL) remains to be clarified. This study was undertaken to explore the clinical relevance and molecular mechanisms underlying the activation of Akt (i.e., phosphorylated Akt, P-Akt) in pediatric B-pre ALL. Procedure We evaluated the activation status of Akt in bone marrow samples from 21 children with newly diagnosed B-pre ALL and correlated the expression level of P-Akt with clinicopathologic and prognostic features. Additionally, we transfected the myristoylated Akt cDNA into the B-pre ALL cell line, Nalm-6, and examined the effect, in vitro, of Akt activation on the response to antitumor drugs. Results P-Akt expression in B-pre ALL blast cells at diagnosis was associated significantly with poor response to induction chemotherapy including prednisolone, dexamethasone, vincristine, and adriamycin in B-pre ALL patients. Both overall survival and relapse-free survival in patients with P-Akt expression were reduced significantly more than in patients without P-Akt expression. Activation of Akt reduced the extent of apoptosis induced by the antitumor drugs in Nalm-6 listed above. Activation of Akt did not induce expression of P-glycoprotein, a drug transporter that is capable of conferring multidrug resistance. Conclusion These results support the contention that Akt activation is a mechanism of chemotherapeutic resistance in B-pre ALL and suggest that Akt can be a therapeutic target for the treatment of relapsed or refractory pediatric B-pre ALL. Pediatr Blood Cancer 2012; 59: 83–89. © 2011 Wiley Periodicals, Inc.

Full text

氏 名
授 与 し た 学 位
専 攻 分 野 の名 称
学 位 授 与 番 号
学 位 授 与 の 日付
学 位 授 与 の 要 件
学 位 論 文 題 目
森 下 直 人
博 士
医 学
博 甲第 4468 号
平成 24年 3月 2 3 日
医歯薬学総合研究科病態制御科学専攻
(学位 規則 第 4条 第 1項該 当)
ActivationofAktisAssociatedWithPoorPrognosis
and Chemotherapeutic Resistance in Pediatric
B‑PrecursorAcuteLymphoblasticLeukemia
(Akt
の活性化は､小児のB前駆細胞性急性 リンパ性 白血病に
おける予後不良と化学療法抵抗性に関連 している)
論 文 審 査 委 員
教授 谷 本 光音 教授 岩 月 啓 氏 教 授 杉 山 育
学 位 論 文 内 容 の 要 旨
pt3Kl
触 経路壮生存促進性の経路であり､リン酸化によるjkt浄財 ヒは腰痛細胞の成長におい
て重要な役割を果たしている｡しかし､小児
B前納 包性急性リンパ性白血病 (以下､RpreJqL)
の樹散生理におけるjgdの役割はいまだ不明の部分が多Llo今回､我々R 小児BpreAu.にお
けるj
kt活性化が臨床検査学的に分袖 壁学的にどのような意義を有するのか調べた｡
21名の小児 BpreAL患者を対象に行った飽和 勺検討では 骨髄倹体でjgd:が括性化している
患者では菅性化していない患者i3ヒべて化学馳 こ対する反応性が有意に乏しく､生命予後も有
意に悪いことが示 された
CIn trarBfectionによりAktを持続 的に活性化させたBpreA⊥細胞
株 恥 Im6細骨砂 を用いた基砲的検討では､抗脚 Jにより誘導されるアポ トーシスが有意に抑
制されることが示 された｡以上の結果より､
Bpre凡Lにおいて､jgdl措性化樹 臓 超抗性を
もたらす機構
の 1つであり､Jqdが†㈱ こ抵抗性を示 机 ＼児Bpre,qLL患都 こおいて治療標的
になりえることが示唆された｡
論 文 審 査 結 果 の 要 旨
本研究では､′J､児 B･preALLにおいて､骨髄検体で Aktが活性化 している患者 と活性
化が明らかでない患者 との予後を比較 した結果､
Aktの活性化が生存 とかかわっているこ
とを見出 した｡予後に影響を与える機構を解明するため
､B･preALL細胞株であるNalm‑6
株に活性化 した Akt遺伝子をせん孔法で導入 した細胞株に於いては､化学療法剤である
ステロイ ド､オンコビン､ア ドリアマイシン添加によるアポ トーシスが明 らかに抑制 され
ていることを見出 した｡この結果は､A
kt遺伝子の活性化経路がアポ トーシス抑制を介 し
て化学療法治療に対する抵抗性を獲得 していることを示 した新たな知見である｡
よって､本研究者は博士 (医学)の学位を得る資格があると認める｡