Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 12 · 20161606
Tätigkeitsbericht
Bundesgesundheitsbl 2016 · 59:1606–1622
DOI 10.1007/s00103-016-2467-8
Online publiziert: 4. November 2016
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016
Hintergrund
Influenzaviren
Inuenzaviren gehören zu den Ortho-
myxoviren und werden in die Typen A,
B und C eingeteilt, wobei für Menschen
nur die Inuenza-A- und -B-Viren me
-
dizinisch relevant sind. Eine Einteilung
in weitere Subtypen erfolgt bei den In
-
uenza-B-Viren in zwei genetisch unter-
schiedliche Linien (die Victoria- und die
Yamagata-Linie) und bei den Inuenza-
A-Viren anhand der Oberächenprotei
-
ne Hämagglutinin (HA) und Neurami-
nidase (NA), von denen mittlerweile 18
HA- und 11 NA-Typen identiziert wur
-
den [1]. In den vergangenen Jahrzehnten
zirkulierten v. a. die Inuenza-A-Viren
H3N2 und H1N1 sowie Inuenza-B-Vi
-
ren der Victoria- und die Yamagata-Linie
[2]. Die genaue (englische) Bezeichnung
der Influenzaviren setzt sich zusam
-
men aus dem Inuenzatyp (A oder B),
dem ursprünglichen Wirt des Subtypen
(z. B. swine, chicken; bei humanem Ur
-
sprung wird diese Namenskomponen-
te weggelassen), dem Ort der ersten Iso-
lierung (z. B. California, Brisbane), einer
Nummer des Isolats, dem Jahr der Iso
-
lation (z. B. 57 für 1957 oder 2009) und
bei Inuenza-A-Viren die Bezeichnung
des HA- und des NA-Typs (z. B. H1N1
oder H3N2) [3]. So wurde das während
der Pandemie zirkulierende Virus mit
der Bezeichnung A/California/7/2009
(H1N1) versehen. Häug wird nur die
Kurzbezeichnung der Inuenzaviren an
-
gegeben, also Inuenza B in Kombina-
tion mit der entsprechenden Linie (z. B.
Inuenza B/Yamagata) bzw. bei den A-
Viren der entsprechende Subtyp (z. B. A/
H3N2).
Eine Besonderheit der Inuenzavi-
ren ist ihre große genetische Variabilität.
Durch ständig stattndende Mutationen
verändern sich die RNA-Viren kontinu-
ierlich, wobei die Mutationsrate beim
Inuenza-A-Virus höher ist als beim In-
uenza-B-Virus [4]. Durch Punktmutati-
onen verursachte genetische Veränderun-
gen werden als Antigendri bezeichnet.
Größere, durch Reassortierung bedingte
Veränderungen bezeichnet man als An-
tigenshi, die zur Entstehung neuer pan-
demischer Inuenzaviren führen können.
Grundlage der Reassortierung bei Inu-
enza-A-Viren ist auch die Tatsache, dass
Influenza-A-Viren viele extrahumane
Wirte inzieren können.
Bereits durch Antigendris kann sich
das Inuenzavirus derart verändern, dass
Antikörper, die gegen frühere Varianten
des Inuenzasubtyps gebildet wurden,
keinen oder nur einen partiellen Schutz
gegen eine Infektion durch die veränder-
te Variante bieten [5]. Dadurch fehlt nach
durchgemachter Infektion oder nach Imp-
fung eine langanhaltende Immunität, was
wiederum zum Aureten jährlicher Inu-
enzawellen führt. Bei einem Antigenshi
können größere genetische Veränderun-
gen durch Austausch von Gensegmen-
ten (Reassortierung) zu einer Inuenza-
Cornelius Remschmidt
1
· Thomas Harder
1
· Ole Wichmann
1
· Edeltraut Garbe
2
·
Thomas Ledig
3
· Martin Terhardt
4
· Sabine Wicker
5
· Fred Zepp
6
· Thomas Mertens
7
1
Fachgebiet Impfprävention, Robert Koch-Institut, Berlin, Deutschland
2
Klinische Epidemiologie, Leibniz-Institut für Präventionsforschung und Epidemiologie – BIPS GmbH,
Bremen, Deutschland
3
Abteilung Allgemeinmedizin und Versorgungsforschung, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg,
Deutschland
4
Medizinisches Versorgungszentrum am Hermannplatz, Berlin, Deutschland
5
Betriebsärztlicher Dienst, Universitätsklinikum Frankfurt, Frankfurt am Main, Deutschland
6
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland
7
Institut für Virologie, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Deutschland
Hintergrundpapier der STIKO:
Evaluation der bestehenden
Influenzaimpfempfehlung
für Indikationsgruppen
und für Senioren
(Standardimpfung ab 60Jahren)
Zusatzmaterial online
In der Online-Version dieses Artikels
(doi:10.1007/s00103-016-2467-8) finden
Sie den Anhang zum Hintergrundpapier
der STIKO.
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Zusammenfassung
Hintergrund und Fragestellung
Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, die lange bestehende Influenzaimpfempfehlung der Ständigen Impfkommission (STIKO) für Indika-
tionsgruppen und für Senioren entsprechend der neuen Standardvorgehensweise für die systematische Entwicklung von Impfempfehlungen
nachträglich zu evaluieren. Die Evidenz zur Effektivität und Sicherheit der saisonalen Influenzaimpfung wurde für die Indikationsgruppen und
Senioren systematisch untersucht und die Qualität der Evidenz entsprechend der GRADE („Grading of Recommendations Assessment, Development
and Evaluation“)-Methodik in vier Stufen – sehr niedrige, niedrige, moderate oder hohe Evidenzqualität – eingeteilt. Zusätzlich wurde mittels
orientierender Literatursuchen analysiert, inwieweit in den untersuchten Personengruppen bei Influenzainfektionen ein erhöhtes Risiko für schwere
Krankheitsverläufe besteht.
Die STIKO kommt auf der Grundlage dieser Daten zu folgender Bewertung:
Effektivität und Sicherheit der Influenzaimpfung in den Indikationsgruppen
5 Für die Gruppe der Schwangeren und deren Neugeborenen liegt Evidenz von hoher Qualität vor, dass die Impfung während der Schwangerschaft
vor laborbestätigten Influenzainfektionen schützt. In den analysierten Studienzeiträumen wurde sowohl bei den Schwangeren als auch bei den
Neugeborenen eine Impfeffektivität von 50 % gegen laborbestätigte Influenzainfektionen beobachtet.
5 Für die Indikationsgruppen der HIV-positiven Erwachsenen liegt Evidenz von moderater Qualität vor, dass die Impfung vor laborbestätigten
Influenzainfektionen schützt. Bei HIV-positiven Kleinkindern hingegen fand sich keine Evidenz für einen protektiven Effekt.
5 Für Personen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen liegt Evidenz von hoher Qualität vor, dass die Impfung vor schweren kardiovaskulären Ereignissen
schützt. Der größte Effekt wurde bei Personen mit einem erst kurz zurückliegenden koronarischämischen Ereignis beobachtet.
5 Für medizinisches Personal liegt Evidenz von niedriger bis moderater Qualität vor, dass die Impfung des medizinischen Personals bei den von
ihnen betreuten (älteren) Patienten Todesfälle mit einer Effektivität von 30 % und influenzaähnliche Erkrankungen mit einer Effektivität von 42 %
verhindern kann. Eine Wirksamkeit der Impfung gegen laborbestätigte Erkrankungen bei den betreuten Patienten konnte nur in Beobachtungs-
studien gezeigt werden, die Evidenzqualität war hier sehr niedrig.
5 Für Personen mit Diabetes mellitus bzw. mit terminaler Niereninsuffizienz liegt Evidenz von sehr niedriger bis niedriger Qualität vor, dass die
Impfung gegen unspezifische Endpunkte (z. B. Hospitalisierung) schützt. Die beobachtete Impfeffektivität lag je nach Endpunkt und Altersgruppe
zwischen 13 % und 58 %. Allerdings sind die Effektschätzer mit großer Unsicherheit behaftet, insbesondere, weil Studien mit laborbestätigten
Endpunkten fehlen.
5 Für Erwachsene mit Asthma bronchiale oder mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) konnten keine Studien zur Wirksamkeit der
Impfung identifiziert werden. Bei Kindern mit Asthma bronchiale liegt Evidenz von moderater Qualität vor, dass die Impfung keinen protektiven
Effekt gegen influenzabedingte Asthmaexazerbationen zeigt.
5 In keiner der untersuchten Indikationsgruppen wurden Hinweise auf eine Häufung von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach
saisonaler Influenzaimpfung gefunden.
Effektivität und Sicherheit der Influenzaimpfung bei Senioren
5 Für Senioren in Pflegeinstitutionen liegt Evidenz von moderater, für selbstständig lebende („community dwelling“) Senioren Evidenz von hoher
Qualität vor, dass die Impfung vor laborbestätigten Influenzainfektionen schützt. Die in randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) gemessene
Impfeffektivität von 50 % konnte in Beobachtungsstudien mit niedrigem Verzerrungspotenzial bestätigt werden.
5 In der Literatur konnten auch hier keine Hinweise auf eine Häufung von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach saisonaler
Influenzaimpfung gefunden werden.
Risiko für schwere Krankheitsverläufe in den Indikationsgruppen und bei Senioren bei Influenzainfektionen
5 In der Literatur zeigte sich, dass bei Personen mit einer Grunderkrankung im Sinne der STIKO-Indikationsgruppen, bei Schwangeren und bei
Senioren ein erhöhtes Risiko für schwere Krankheitsverläufe besteht, z. B. gemessen als Hospitalisierung, Entwicklung einer Pneumonie oder
Einlieferung auf eine Intensivstation.
Schlussfolgerung
5 Ziel der Impfung gegen Influenza ist weiterhin die Reduktion von Influenzaerkrankungen in besonders gefährdeten Risikogruppen und die hieraus
resultierenden Folgen wie Hospitalisierung und Tod.
5 Angesichts der hohen Krankheitslast, die durch die jährlichen Influenzawellen verursacht wird, stellt die Influenzaimpfung auch bei vergleichs-
weise geringer Impfeffektivität unverändert eine sinnvolle Präventionsmaßnahme dar, da selbst bei einer moderaten Impfeffektivität viele
Influenzaerkrankungen verhindert werden können.
5 Auf Grundlage der vorliegenden Evidenz belässt die STIKO ihre Impfempfehlung für die genannten Indikationsgruppen und für Senioren, zumal
bei diesen ein erhöhtes Risiko für schwere Krankheitsverläufe besteht. Die STIKO weist darauf hin, dass die evaluierten Indikationsgruppen
exemplarischen Charakter haben und keine abschließende Indikationsliste darstellen.
5 Angesichts der Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Impfung von Schwangeren und von medizinischem Personal sieht die STIKO eine hohe
Bedeutung der Impfung dieser Risikogruppen zum Schutz Dritter (Neugeborene, betreute Patienten).
5 Bei der Bewertung der gefundenen Evidenz muss bedacht werden, dass eine Berechnung der Impfeffektivität immer retrospektiv erfolgt und
eine Prognose für zukünftige Influenzasaisons nicht möglich ist, weil die Effektivität stark vom jeweils kursierenden Virus abhängt. Die STIKO ist
sich bewusst, dass viele der identifizierten Studien nicht in Deutschland durchgeführt wurden und eine Übertragbarkeit der Daten auf die hiesige
Situation je nach untersuchtem Parameter eingeschränkt sein könnte.
5 Die STIKO betont die Notwendigkeit der Durchführung weiterer Studien mit aussagekräftigem Studiendesign und laborbestätigten Endpunkten,
um die Qualität der Evidenz zur saisonalen Influenzaimpfung zu verbessern und bestehende Evidenzlücken zu schließen.
5 Die Forschung zur Entwicklung neuer, besserer und breiter wirksamer Impfstoffe muss vorangetrieben werden.
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variante führen, die in dieser Form bisher
nicht in der menschlichen Bevölkerung
zirkulierte (z. B. A(H2N2) im Jahr 1957)
bzw. deren neuer Subtyp sich erheblich
von den bisher zirkulierenden Subtypen
unterscheidet (z. B. das A(H1N1)pdm09
im Jahr 2009).
Klinik und Diagnostik der Influenza
Die inuenzatypische Erkrankung („in-
uenza-like illness“, ILI) ist gekennzeich-
net durch plötzlichen Erkrankungsbeginn
mit hohem Fieber, trockenem Husten
und Hals-, Muskel- und/oder Glieder-
schmerzen [6]. In Abhängigkeit vom Vi-
rus bzw. einer vorbestehenden Immuni-
tät erkrankt allerdings häug ein großer
Teil der Inzierten mit milderen Sympto-
men bzw. weist einen asymptomatischen
Verlauf auf [7, 8]. Die Krankheitsdauer
liegt durchschnittlich bei 5 – 7 Tagen; al-
lerdings kann die Krankheit, insbesonde-
re beim Vorliegen von bestimmten Risiko-
faktoren, länger andauern. Bei schweren
Krankheitsverläufen stehen pulmonale
Komplikationen wie Pneumonien im Vor-
dergrund. Weitere mögliche Folgen einer
schweren Inuenzaerkrankung sind My-
ositiden oder eine kardiale bzw. zerebra-
le Symptomatik [6]. Bei Kindern zählt die
Otitis media zu den die häugsten Kom-
plikationen. Ein erhöhtes Risiko für Kom-
plikationen haben Personen mit chroni-
schen Vorerkrankungen und Kleinkinder
[9, 10].
Die Diagnose der Inuenza ist anhand
der klinischen Symptomatik (ILI) nicht si-
cher möglich [11]. Die Verlässlichkeit der
klinischen Diagnose nimmt jedoch wäh-
rend einer Inuenzawelle deutlich zu [12].
Mittels Virusisolierung bzw. durch den
Nachweis von Virus-RNA mittels rtPCR
(reverse Transkriptase-Polymerase-Ket-
tenreaktion) kann die Diagnose mit ho-
her Sicherheit gestellt werden [6], wobei
sich die PCR (Polymerase-Kettenreakti-
on) hier als labordiagnostischer Goldstan-
dard etabliert hat.
Epidemiologie und Krankheitslast
der Influenza
Inuenzaviren zirkulieren weltweit und
verursachen in den gemäßigten Zonen
der Erde jährlich Grippewellen, die auf
der Südhalbkugel während der Monate
April bis Juli und auf der nördlichen Halb-
kugel in den Wintermonaten aureten.
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO)
schätzt, dass während der jährlichen In-
uenzawellen durchschnittlich 20–30 %
der Kinder und 5–10 % der Erwachsenen
von einer Inuenzavirusinfektion betrof-
fen sind und jährlich ca. 250.000–500.000
Personen an den Folgen einer Inuenza-
erkrankung sterben [13]. In Deutschland
verursachen die saisonalen Inuenzawel-
len jährlich schätzungsweise bis zu 7 Mio.
Arztkonsultationen und bis zu 32.000
Hospitalisationen [14, 15].
Saisonale Influenzaimpfstoffe
In Deutschland stehen für die saisonale
Inuenzaimpfung inaktivierte, lebend-
attenuierte und inaktivierte-adjuvantier-
te Impfstoe zur Verfügung [16, 17]. Die
Impfstoe enthalten antigene Bestand-
teile derjenigen Inuenzasubtypen, die
von der WHO im Rahmen der jährlichen
Impfstoanpassung empfohlen werden
(http://www.who.int/inuenza/vaccines/
virus/recommendations/en/). Bis zum
Jahr 2011 waren in den Impfstoen Anti-
gene von zwei Inuenza-A-Subtypen und
einer Inuenza-B-Linie enthalten (triva-
lenter Impfsto; „trivalent inuenza vac-
cine“ – TIV), seit 2012 sind auch Impfstof-
fe mit Antigenen von vier Inuenzaviren
(jeweils zwei Inuenza-A-Subtypen und
beide B-Linien) zugelassen (quadrivalen-
ter Impfsto, QIV).
Impfeffektivität saisonaler
Influenzaimpfstoffe
Die klinische Eektivität („vaccine eca-
cy“, VE) von Inuenzaimpfstoen wird
idealerweise in randomisierten kontrol-
lierten Studien (RCTs) gemessen. Da-
bei wird erfasst, wie häug eine Inuen-
zainfektion bei geimpen im Vergleich
zu nichtgeimpen Personen auritt. Aus
dem Quotient dieser Raten, dem relativen
Risiko (RR), erfolgt nach der Formel 1 –
RR die Berechnung der Impfeektivität,
die Angabe erfolgt in Prozent [18]. Da die
Durchführung von RCTs personal- und
kostenintensiv ist, erfolgt die Bestimmung
der Inuenzaimpfeektivität zunehmend
in Beobachtungsstudien. Hierbei hat sich
gezeigt, dass die Anwendung von Studien
mit dem sog. Test-negativen Design (TN-
Design) eine valide Alternative zu RCTs
darstellt [19]. In Studien mit dem TN-
Design wird bei Personen, die sich mit
einer akuten Atemwegsinfektion medizi-
nisch vorstellen, eine Probe aus dem Re-
spirationstrakt auf Inuenzaviren unter-
sucht. Personen mit Inuenzanachweis
werden hierbei als „Fälle“, Personen ohne
Nachweise des Inuenzavirus (negatives
PCR-Ergebnis) als „Kontrollen“ bezeich-
net. Studien mit dem TN-Design gelten
als weniger anfällig für Verzerrungen als
Studien, die indirekte (nichtlaborbestätig-
te) Endpunkte wie ILI oder Hospitalisie-
rungen verwenden [20].
Bei der Beurteilung der VE ist generell
zu berücksichtigen, dass aufgrund star-
ker saisonaler Schwankungen eine Prog-
nose der VE für zukünige Saisons nicht
möglich ist. Diese Schwankungen werden
durch eine Vielzahl von häug nicht vor-
hersehbaren Faktoren beeinusst. Hier-
zu gehört beispielsweise die hohe Varia-
bilität der Inuenzaviren, die sich durch
fortlaufende Veränderungen genetisch
vom Impfvirus entfernen, wodurch sich
die Impfeektivität verringern kann. Aber
auch das Alter des Impings, frühere In-
uenzainfektionen oder -impfungen und
auch die Art des verwendeten Impfstos
können die Eektivität der Impfung be-
einussen [21–23]. Und letztlich kann
sich die Impfeektivität gegenüber den
verschiedenen Inuenzatypen und -sub-
typen deutlich unterscheiden.
Influenzaimpfempfehlung
der STIKO
Die STIKO empehlt die jährliche Imp-
fung gegen die saisonale Inuenza für alle
Personen ab einem Alter von 60 Jahren,
für Personen jeden Alters mit erhöhter ge
-
sundheitlicher Gefährdung infolge eines
Grundleidens (wie z. B. chronische Krank
-
heiten der Atmungsorgane, Herz- oder
Kreislaurankheiten, Leber- oder Nieren
-
krankheiten, Diabetes mellitus oder an-
dere Stowechselkrankheiten, chronische
neurologische Grundkrankheiten, wie z. B.
Multiple Sklerose mit durch Infektionen
getriggerten Schüben, angeborene oder er
-
worbene Immundezienz oder HIV-Infek-
tion) sowie für Bewohner von Alters- oder
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Pegeheimen. Zusätzlich wird die Impfung
gesunden Schwangeren ab dem 2. Trime
-
non und Schwangeren bei erhöhter gesund-
heitlicher Gefährdung infolge eines Grund-
leidens ab dem 1. Trimenon empfohlen.
Außerdem sollten Personen mit erhöhter
beruicher Gefährdung (z. B. medizini
-
sches Personal) und Personen, die als mög-
liche Infektionsquelle für von ihnen betreu-
te Risikopersonen fungieren können, gegen
saisonale Inuenza geimp werden [24].
Ziel des Hintergrundpapiers
Der Nutzen der saisonalen Inuenzaimp-
fung wird – insbesondere im höheren Le-
bensalter oder bei einzelnen Risikogrup-
pen – häug infrage gestellt. Die STIKO
hat daher die bestehende Inuenzaimpf-
empfehlung unter Anwendung der neuen
Standardvorgehensweise (SOP) [25] einer
Evaluation unterzogen.
Folgende Ziele wurden hierbei verfolgt:
1. Evaluation der Evidenz zur Eektivi-
tät und Sicherheit der Inuenzaimp-
fung in verschiedenen Indikations-
gruppen und bei Senioren ab einem
Alter von 60Jahren.
2. Erhebung von Daten zum Risiko
schwerer Krankheitsverläufe bei In-
uenzaerkrankungen in den verschie-
denen Indikationsgruppen und bei
Senioren.
Anhand der erhobenen Daten sollte über-
prü werden, ob eine Anpassung der In-
dikationsimpfempfehlung bzw. der Senio-
renimpfempfehlung notwendig ist.
Methodik
Generelles Vorgehen
Für die Evaluation der Wirksamkeit und
Sicherheit der Inuenzaimpfung wurde
neben der Gruppe der Senioren (ab 60Jah
-
ren) die Evidenz für die folgenden Indika-
tionsgruppen systematisch bewertet:
5 HIV-inzierte Personen,
5 Personen mit chronischen Krankhei-
ten der Atmungsorgane (z. B. Asthma),
5 Personen mit chronischen Herz-
Kreislauf-Erkrankungen (z. B. korona-
re Herzkrankheit),
5 Personen mit Diabetes mellitus,
5 Personen mit Nierenerkrankungen
(z. B. Personen mit terminaler Nieren-
insuzienz),
5 medizinisches Personal,
5 Schwangere und deren Kinder.
Bei der Identikation entsprechender Stu-
dien wurde zweistug vorgegangen. Zu-
nächst wurde, soweit vorhanden, auf be-
reits publizierte systematische Reviews
von hoher methodischer Qualität zurück
-
gegrien. Die methodische Qualität der
systematischen Reviews wurde dabei mit
dem „Assessment of multiple systematic
reviews“(AMSTAR)-Instrument [26] be
-
wertet, wobei maximal 11Punkte erreicht
werden können (AMSTAR-Score). Bei
Vorliegen von mehreren systematischen
Reviews zu einer Personengruppe wurde
neben der methodischen Qualität nach
AMSTAR auch die Aktualität des Reviews,
d. h. bei gleicher methodischer Qualität
der aktuellste Review, berücksichtigt.
Wenn keine methodisch hochwertigen
systematischen Reviews identiziert wer-
den konnten, wurden systematische Re-
views von den Autoren durchgeführt. Bei
der Durchführung von systematischen
Reviews wurde den PRISMA-Guidelines
[27] gefolgt.
Bezüglich der Krankheitsschwere wur-
de mittels orientierender Literaturrecher-
che evaluiert, ob in den Personengruppen
ein erhöhtes Risiko für schwere Inuen-
zaerkrankungen besteht. Bei der Evaluati-
on wurden auch Studien über die Pande-
mie 2009 berücksichtigt, da das A(H1N1)
pdm09-Virus seither saisonal aureten-
de Influenzaerkrankungen verursacht
und entsprechend im saisonalen Inuen-
zaimpfsto berücksichtigt wird.
Definition patientenrelevanter
Endpunkte
Für alle Indikationsgruppen bzw. für die
Gruppe der Senioren wurden von der
STIKO – entsprechend der GRADE-Me-
thodik – apriori patientenrelevante End-
punkte zur Wirksamkeit und Sicherheit
als „kritisch“, „wichtig“ oder „weniger
wichtig“ für die Entscheidungsndung
deniert. Alle von der STIKO als „kri-
tisch“ oder „wichtig“ denierten End-
punkte gingen in die Bewertung der Evi-
denzqualität mit ein (s.unten „Bewertung
der Qualität der Evidenz“). Wenn in der
Literatur keine Daten zu diesen Endpunk-
ten identiziert werden konnten, wurden
die in den Studien berichteten Endpunkte
analysiert und bewertet.
Einschlusskriterien, Literatursuche
und Datenextraktion
Vor Beginn der Literatursuche wurden die
Ein- und Ausschlusskriterien für die je-
weilige Personengruppe entsprechend den
PICO-Kriterien („Population, Interventi-
on, Comparison, Outcome“) deniert.
Zwei Autoren führten die Literatursuche
unabhängig voneinander in verschiede-
nen Datenbanken durch und beurteil-
ten die Relevanz von Titeln, Zusammen-
fassungen und Volltexten. Bei der Suche
nach systematischen Reviews wurde in
den Datenbanken MEDLINE, EMBASE
und Cochrane Database of Systematic Re-
views gesucht, bei der Durchführung eige-
ner systematischer Reviews erfolgt die Su-
che in MEDLINE, EMBASE, im Cochrane
Central Register of Controlled Trials und
ggf. in weiteren Datenbanken (z. B. clini-
caltrials.gov). Der Einschluss von Litera-
tur erfolgte unabhängig von Sprache und
Publikationsstatus, sog. graue Literatur
(z. B. Kongressabstracts, Dissertationen)
wurden ebenfalls berücksichtigt.
Sowohl bei identizierten Reviews als
auch bei eigenen systematischen Reviews
erfolgte die Sichtung, Extraktion und Be-
wertung relevanter Daten aus den Origi-
nalstudien. Die Datenextraktion erfolgte
durch zwei der Autoren unabhängig von-
einander auf entsprechende Datenextrak-
tionsformulare.
Bewertung des möglichen Verzer-
rungspotenzials eingeschlossener
Studien
Zwei Autoren beurteilten unabhängig
voneinander das mögliche Verzerrungs-
potenzial („risk of bias“) der individuel-
len Studien. Für RCTs wurde das „Risk
of bias“-Instrument der Cochrane-Col-
laboration [28] und für Beobachtungs-
studien die Newcastle-Ottawa-Skala
bzw. das CASP („Critical Appraisal Skills
Programme“)-Instrument [29] verwen-
det. Die Beurteilung des Verzerrungspo-
tenzials jeder einzelnen Studie bzw. jedes
Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 12 · 20161610
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einzelnen Endpunkts erfolgte als „hoch“,
„niedrig“ oder „unklar“.
Bewertung der Qualität der Evidenz
Entsprechend der SOP der STIKO erfolg-
te die Bewertung der Qualität der Evidenz
mit der GRADE-Methodik [30, 31]. Bei
der Bewertung der patientenrelevanten
Endpunkte in den verschiedenen Indika-
tionsgruppen wurden alle von der STIKO
als „kritisch“ oder „wichtig“ denierten
Endpunkte für die Entscheidungsndung
beurteilt. Entsprechend den Vorschlägen
der GRADE-Working Group wurden in
erster Linie RCTs bewertet. Nur wenn die-
se nicht zur Verfügung standen oder mit
einem hohen Verzerrungspotenzial behaf-
tet waren, erfolgte eine Bewertung von Be-
obachtungsstudien.
Statistische Analyse
Soweit unter methodischen und inhaltli-
chen Aspekten möglich, wurden die Da-
ten der jeweiligen Personengruppe in ei-
ner Metaanalyse zusammengefasst. War
dies nicht möglich, erfolgte die Ergebnis
-
darstellung deskriptiv. Die statistischen
Analysen erfolgten mit dem Review Ma
-
nager (RevMan 5.2, Cochrane Collaborati-
on, Kopenhagen, Dänemark), die Darstel-
lung der GRADE-Evidenztabellen mit der
GRADEpro Soware [32].
Ergebnisse
Risiko für schwere Krankheitsver-
läufe in den Indikationsgruppen
und bei Senioren bei Influenza-
infektionen
Es wurden zwei systematischen Reviews
[10, 33] sowie Daten einer Studie aus
Deutschland [34] zur Beurteilung der
Krankheitslast herangezogen.
Der systematische Review von Mertz
et al. [10] untersuchte das Risiko für schwe
-
re Krankheitsverläufe in einer Vielzahl von
Personengruppen, die an saisonaler oder
pandemischer (2009) Inuenza erkrankt
waren. In dem Review wurden insgesamt
234 Beobachtungsstudien (97 % Kohorten
-
studien) mit über 600.000 Personen einge-
schlossen. Die Mehrzahl der Studien wurde
während der Pandemie 2009/10 durchge
-
führt (n = 175). Laborbestätigte Endpunkte
wurden in 95 % der während der Pandemie
und in 84 % der außerhalb der Pandemie
durchgeführten Studien erhoben. Als re
-
levante Endpunkte beschrieben wurden:
ambulant erworbene Pneumonie, Mortali
-
tät jeglicher Ursache, Hospitalisierung jeg-
licher Ursache, Einlieferung auf eine Inten-
sivstation (ICU) sowie Beatmungspicht.
Bezüglich saisonaler Inuenzaerkran-
kungen zeigte sich bei Vorliegen eines Ri-
sikofaktors bzw. einer Komorbidität („any
risk factor/any comorbidity“) eine erhöhtes
Risiko für Pneumonie (Odds ratio [OR]:
1,5, 95 % Kondenzintervall [95 % KI]:
1,0 – 2,2), Hospitalisierung (OR: 3,4, 95 %
KI: 2,6 – 4,4), Einlieferung auf eine Inten
-
sivstation (ICU; OR: 1,7, 95 % KI: 1,3 – 2,3)
oder Mortalität (OR: 2,0, 95 % KI: 1,7 – 2,4).
Eine nach Risikogruppen stratizier-
te Darstellung der Daten aus dem Review
von Mertz et al. [10] war aufgrund der
Studienlage nur eingeschränkt möglich:
5 Bei HIV-positiven Personen unter-
suchte nur eine der in dem Review
eingeschlossenen Studien eine mögli-
che Assoziation zwischen einer saiso-
nalen Inuenzainfektion und Morta-
lität jeglicher Ursache. Ein statistisch
signikanter Eekt konnte, bei klei-
nen Fallzahlen, nicht gezeigt werden
(OR: 3,9, 95 % KI: 0,52–29,0).
5 In 2 Studien konnte Diabetes melli-
tus als Risikofaktor für eine Hospitali-
sierung (OR: 9,1, 95 % KI: 5,5 – 18,0),
nicht jedoch für Pneumonien (OR
0,91, 95 % KI: 0,26–3,24) oder für
Mortalität jeglicher Ursache (0,59,
95 % KI: 0,23–1,5) identiziert werden.
5 Bei Personen mit Asthma zeigte 1
Studie eine statistisch signikante As-
soziation zwischen einer Inuenza-
infektion und Pneumonie (OR: 1,5,
95 % KI: 1,1 – 1,6). Für ICU-Einwei-
sungen (OR: 1,4, 95 % KI: 0,3 – 6,8)
oder Mortalität jeglicher Ursache
(OR: 0,89, 95 % KI: 0,1–7,7) fanden
sich keine erhöhten Risiken.
5 Bei Personen mit kardiovaskulären
Erkrankungen war die Datenlage mit
bis zu 8 Studien pro Endpunkt um-
fangreicher. Demnach stellten bei ei-
ner Inuenzainfektion kardiovasku-
läre Erkrankungen einen Risikofaktor
für Pneumonien (OR: 1,6, 95 % KI:
1,1–2,3), Beatmungspicht (OR: 3,3,
95 % KI: 1–10,6) und Mortalität (OR:
2,0, 95 % KI: 1,1–3,7), nicht jedoch für
ICU-Einweisungen dar.
5 Bei Schwangeren konnte in 2 Studien
kein statistisch signikanter Zusam
-
menhang zwischen einer saisonalen
Inuenzainfektion und Mortalität jegli
-
cher Ursache identiziert werden (OR:
1,1, 95 % KI: 0,8–1,5). Daten zu anderen
Endpunkten wurden nicht berichtet.
5 Senioren mit einer Inuenzainfektion
hatten im Vergleich zu jüngeren Er-
wachsene ein erhöhtes Risiko für eine
Hospitalisierung (OR: 4,7, 95 % KI:
1,7–12,4) und ein erhöhtes Risiko zu
versterben (OR: 3, 95 % KI: 1,5–5,7).
Bezüglich pandemischer Inuenza wurden
in dem Review von Mertz et al. [10] deut-
lich mehr Studien identiziert und einge-
schlossen. Hier fand sich bei Vorliegen ei-
nes Risikofaktors bzw. einer Komorbidität
(„any risk factor/any comorbidity“) in bis
zu 53 Studien pro Endpunkt eine Assozi-
ation mit Hospitalisierung (OR: 2,7, 95 %
KI: 1,9–4,0), Einlieferung auf eine ICU
(OR: 1,9, 95 % KI: 1,6–2,4) und Tod jegli-
cher Ursache (OR: 2,0, 95 % KI: 1,7–2,4).
Kein Zusammenhang konnte für die
Endpunkte Pneumonie oder Beatmungs-
picht beobachtet werden.
Eine nach Risikogruppen stratizierte
Analyse zeigte folgende Ergebnisse:
5 Bei HIV-positiven Personen wurden
keine statistisch signikanten Eekte
bezüglich der erhobenen Endpunk
-
te identiziert. Eine (nicht näher de-
nierte) „Immunsuppression“ war
hingegen ein Risikofaktor für Hospi
-
talisierung (OR: 4,6, 95 % KI: 2,4–8,8)
und Mortalität (OR: 3,7, 95 % KI: 1,8–
7,6), nicht jedoch für die Einlieferung
auf eine ICU oder für eine Pneumonie.
5 Personen mit Diabetes mellitus und
einer pandemischen Inuenzainfek-
tion wurden im Vergleich zu Perso-
nen ohne Grunderkrankung mit einer
höheren Wahrscheinlichkeit hospi-
talisiert (OR: 4,3, 95 % KI: 3,1–5,8).
Ebenso erhöht waren die ORs für eine
ICU-Einlieferung (OR: 1,6, 95 % KI:
1,3–1,9) und Mortalität (OR: 2,2, 95 %
KI: 1,4–3,6), nicht jedoch für Pneu-
monien (OR: 0,56, 95 % KI: 0,1–2,6).
5 Bei Personen mit Asthma fand sich
kein erhöhtes Risiko für die in dem