Cómo
citar
este
artículo:
Hernández-Mijares
A,
et
al.
Riesgo
cardiovascular
residual
de
origen
lipídico.
Componentes
y
aspectos
fisiopatológicos.
Clin
Investig
Arterioscler.
2018.
https://doi.org/10.1016/j.arteri.2018.06.007
ARTICLE IN PRESS
+Model
ARTERI-457;
No.
of
Pages
14
Clin
Investig
Arterioscler.
2018;xxx(xx):xxx---xxx
www.elsevier.es/arterio
REVISIÓN
Riesgo
cardiovascular
residual
de
origen
lipídico.
Componentes
y
aspectos
fisiopatológicos
Antonio
Hernández-Mijares
a,∗
,
Juan
F.
Ascaso
b
,
Mariano
Blasco
c
,
Ángel
Brea
d
,
Ángel
Díaz
e
,
Teresa
Mantilla
f
,
Juan
Pedro-Botet
g
,
Xavier
Pintó
h
,
Jesús
Millán
i
y
Grupo
de
trabajo
sobre
Dislipidemia
Aterogénica,
Sociedad
Espa
˜
nola
de
Arteriosclerosis
a
Fundación
para
la
Investigación
Sanitaria
y
Biomédica
de
la
Comunidad
Valenciana
FISABIO,
Servicio
de
Endocrinología
y
Nutrición,
Hospital
Universitario
Dr.
Peset
Valencia;
Departamento
de
Medicina,
Universitat
de
València,
Valencia,
Espa
˜
na
b
Servicio
de
Endocrinología,
Hospital
Clínico
Universitario;
Departamento
de
Medicina,
Universitat
de
València,
Valencia,
Espa
˜
na
c
Área
Sanitaria
de
Delicias,
Atención
Primaria,
Zaragoza,
Espa
˜
na
d
Servicio
de
Medicina
Interna,
Hospital
San
Pedro,
Logro
˜
no,
Espa
˜
na
e
Centro
de
Salud
de
Bembibre,
Bembibre
(León),
Espa
˜
na
f
Centro
de
Salud
de
Prosperidad,
Atención
Primaria,
Madrid,
Espa
˜
na
g
Unidad
de
Lípidos
y
Riesgo
Vascular,
Servicio
de
Endocrinología
y
Nutrición,
Hospital
del
Mar,
Universitat
Autònoma
de
Barcelona,
Barcelona,
Espa
˜
na
h
Unidad
de
Lípidos,
Servicio
de
Medicina
Interna,
Hospital
Universitario
de
Bellvitge,
Universitat
de
Barcelona,
CIBERobn-ISCIII,
Barcelona,
Espa
˜
na
i
Unidad
de
Lípidos,
Servicio
de
Medicina
Interna,
Hospital
General
Universitario
Gregorio
Mara
˜
nón,
Universidad
Complutense,
Madrid,
Espa
˜
na
Recibido
el
12
de
abril
de
2018;
aceptado
el
19
de
junio
de
2018
PALABRAS
CLAVE
Dislipidemia
aterogénica;
Riesgo
residual;
Colesterol
no
HDL;
Apolipoproteína
B;
Estatinas;
Fenofibrato
Resumen
Es
indudable
la
relación
del
cLDL
y
el
riesgo
cardiovascular,
así
como
de
los
bene-
ficios
del
tratamiento
con
estatinas.
Una
vez
conseguido
el
objetivo
de
cLDL,
son
notables
las
evidencias
que
demuestran
la
persistencia
de
un
elevado
riesgo
cardiovascular,
concepto
denominado
riesgo
residual.
El
riesgo
residual
de
origen
lipídico
se
fundamenta
en
la
dislipidemia
aterogénica,
caracteri-
zada
por
un
aumento
de
triglicéridos
y
de
las
lipoproteínas
ricas
en
triglicéridos,
un
descenso
del
cHDL
y
alteraciones
cualitativas
de
las
partículas
LDL.
Las
medidas
más
utilizadas
para
identificar
esta
dislipidemia
se
basan
en
la
determinación
de
colesterol
total,
triglicéridos,
HDL,
colesterol
no
HDL
y
colesterol
remanente,
además
de
las
apolipoproteínas
B100
y
la
lipoproteína(a)
en
determinados
casos.
El
tratamiento
de
la
dislipidemia
aterogénica
se
basa
en
la
pérdida
de
peso
y
ejercicio
físico.
En
cuanto
al
tratamiento
farmacológico,
no
tenemos
evidencia
del
beneficio
cardiovascular
con
∗
Autor
para
correspondencia.
Correos
electrónicos:
hernandez
antmij@gva.es
(A.
Hernández-Mijares),
jesus.millan@salud.madrid.org
(J.
Millán).
https://doi.org/10.1016/j.arteri.2018.06.007
0214-9168/©
2018
Sociedad
Espa
˜
nola
de
Arteriosclerosis.
Publicado
por
Elsevier
Espa
˜
na,
S.L.U.
Todos
los
derechos
reservados.
Cómo
citar
este
artículo:
Hernández-Mijares
A,
et
al.
Riesgo
cardiovascular
residual
de
origen
lipídico.
Componentes
y
aspectos
fisiopatológicos.
Clin
Investig
Arterioscler.
2018.
https://doi.org/10.1016/j.arteri.2018.06.007
ARTICLE IN PRESS
+Model
ARTERI-457;
No.
of
Pages
14
2
A.
Hernández-Mijares
et
al.
los
fármacos
dirigidos
al
descenso
de
triglicéridos
y
cHDL;
el
fenofibrato
parece
tener
eficacia
en
situaciones
de
dislipidemia
aterogénica.
©
2018
Sociedad
Espa
˜
nola
de
Arteriosclerosis.
Publicado
por
Elsevier
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na,
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KEYWORDS
Atherogenic
dyslipidemia;
Residual
risk;
Non-HDL
cholesterol;
Apolipoprotein
B;
Statins;
Fenofibrate
Residual
cardiovascular
risk
of
lipid
origin.
Components
and
pathophysiological
aspects
Abstract
There
is
no
doubt
about
the
relationship
between
LDL-c
and
cardiovascular
risk,
as
well
as
about
the
benefits
of
statin
treatment.
Once
the
objective
of
LDL-c
has
been
achieved,
the
evidences
that
demonstrate
the
persistence
of
a
high
cardiovascular
risk,
a
concept
called
residual
risk,
are
notable.
The
residual
risk
of
lipid
origin
is
based
on
atherogenic
dyslipidemia,
characterized
by
an
increase
in
triglycerides
and
triglyceride-rich
lipoproteins,
a
decrease
in
HDL-c
and
qualitative
alterations
in
LDL
particles.
The
most
commonly
used
measures
to
identify
this
dyslipidemia
are
based
on
the
determination
of
total
cholesterol,
triglycerides,
HDL,
non-HDL
cholesterol
and
remaining
cholesterol,
as
well
as
apolipoprotein
B100
and
lipoprotein
(a)
in
certain
cases.
The
treatment
of
atherogenic
dyslipidemia
is
based
on
weight
loss
and
physical
exercise.
Regarding
pharmacological
treatment,
we
have
no
evidence
of
cardiovascular
benefit
with
drugs
aimed
at
lowering
triglycerides
and
HDL-c,
fenofibrate
seems
to
be
effective
in
situations
of
atherogenic
dyslipidemia.
©
2018
Sociedad
Espa
˜
nola
de
Arteriosclerosis.
Published
by
Elsevier
Espa
˜
na,
S.L.U.
All
rights
reserved.
Introducción
Actualmente
se
considera
prioritario
para
la
reducción
del
riesgo
cardiovascular
(RCV)
el
descenso
del
colesterol
unido
a
las
lipoproteínas
de
baja
densidad
(cLDL).
Este
criterio
está
basado
en
una
amplia
evidencia
epidemiológica
y
en
estudios
prospectivos
de
intervención
tanto
en
prevención
primaria
como
secundaria
que
demuestran
que
una
reduc-
ción
del
cLDL
entre
el
25
y
el
40%
se
asocia
a
un
descenso
del
RCV
del
9
al
38%,
en
función
del
nivel
inicial
de
ese
riesgo
1-11
.
Varios
metaanálisis
basados
en
estudios
epide-
miológicos
prospectivos
han
demostrado
una
relación
lineal
continua
entre
las
concentraciones
de
cLDL
y
el
riesgo
de
enfermedad
vascular
arteriosclerótica.
En
The
Emerging
Risk
Factors
Collaboration,
con
los
datos
de
302.430
per-
sonas,
sin
enfermedad
cardiovascular
(ECV)
en
el
momento
de
la
inclusión,
procedentes
de
68
estudios
prospectivos,
se
comprobó
que
la
concentración
plasmática
de
cLDL
se
asoció
de
forma
lineal
al
aumento
de
riesgo
de
infarto
de
miocar-
dio
o
muerte
de
causa
cardiovascular
12
.
De
forma
similar,
en
el
Prospective
Studies
Collaboration,
en
un
metaanálisis
de
892.337
personas
sin
ECV
en
la
incorporación
al
estu-
dio,
procedentes
de
61
estudios
prospectivos
de
cohortes,
se
confirmó
una
fuerte
asociación
lineal
entre
la
colesterolemia
y
el
riesgo
de
mortalidad
por
cardiopatía
isquémica
13
.
El
colesterol
LDL
como
parte
fundamental
del
riesgo
cardiovascular
El
tratamiento
con
estatinas
ha
demostrado
una
clara
efica-
cia
en
la
prevención
tanto
primaria
como
secundaria
de
la
ECV,
al
ser
los
fármacos
de
elección
para
la
reducción
del
cLDL.
En
el
Cholesterol
Treatment
Trialists’
(CTT)
Collabo-
ration,
en
un
metaanálisis
de
26
estudios
de
intervención
con
estatinas
con
casi
170.000
individuos,
el
tratamiento
con
estatinas
se
asoció
con
una
reducción
lineal
de
episodios
cardiovasculares
14
.
En
este
metaanálisis,
la
reducción
abso-
luta
de
cLDL
fue
directamente
proporcional
a
la
reducción
de
los
principales
episodios
vasculares,
con
mayor
benefi-
cio
cuanto
más
acentuada
era
la
reducción
de
cLDL.
Por
cada
reducción
de
cLDL
de
1
mmol/L
(39
mg/dl)
se
redujo
el
riesgo
de
episodios
vasculares
en
un
20%
aproximada-
mente,
de
manera
independiente
a
la
concentración
inicial
de
colesterol,
lo
que
implica
que
una
reducción
adicional
de
2-3
mmol/L
disminuiría
el
riesgo
en
aproximadamente
40-50%.
Estos
hallazgos
pusieron
de
manifiesto
que
el
obje-
tivo
principal
para
los
pacientes
con
alto
RCV
debe
ser
lograr
la
mayor
reducción
posible
del
cLDL
sin
aumentar
el
riesgo
de
miopatía,
con
independencia
de
las
cifras
objetivo
pro-
puestas
en
ese
momento.
Los
datos
de
este
metaanálisis
fueron
confirmados
por
el
estudio
SEARCH,
que
comparaba
la
utilización
de
80
mg/día
vs.
20
mg/día
de
simvastatina
en
más
de
12.000
pacientes
en
prevención
secundaria
seguidos
durante
7
a
˜
nos:
se
corroboró
que
las
mayores
reducciones
de
cLDL
se
asociaban
a
mayor
descenso
del
RCV
15
.
El
descenso
del
cLDL
en
pacientes
con
diabetes
melli-
tus
de
tipo
2
(DM2)
es
de
especial
importancia
para
reducir
su
elevado
RCV.
En
el
Collaborative
Atorvastatin
Diabetes
Study
(CARDS)
realizado
en
2.838
pacientes
diabéticos
sin
historia
cardiovascular
previa,
se
redujo
el
cLDL
un
40%
y
la
incidencia
de
episodios
cardiovasculares
un
37%,
en
un
seguimiento
de
hasta
9
a
˜
nos
16
.
El
estudio
CTT
confirmó
el
beneficio
de
la
disminución
del
cLDL
con
estatinas
en
pacientes
diabéticos,
con
un
descenso
del
21%
de
los
epi-
sodios
cardiovasculares
por
cada
mmol/L
de
reducción
del
Cómo
citar
este
artículo:
Hernández-Mijares
A,
et
al.
Riesgo
cardiovascular
residual
de
origen
lipídico.
Componentes
y
aspectos
fisiopatológicos.
Clin
Investig
Arterioscler.
2018.
https://doi.org/10.1016/j.arteri.2018.06.007
ARTICLE IN PRESS
+Model
ARTERI-457;
No.
of
Pages
14
Riesgo
cardiovascular
residual
de
origen
lipídico.
Componentes
y
aspectos
3
Tabla
1
Diferentes
estudios
confirman
que
en
los
pacientes
con
DM2
permanece
un
elevado
riesgo
cardiovascular
residual
tras
el
tratamiento
con
estatinas
Estudio
%
eventos
en
no
diabéticos
%
eventos
en
diabéticos
Estatina
Placebo
Estatina
Placebo
HPS
20
19,8
25,7
33,4
37,8
CARE
3
19,4
24,6
28,7
36,8
LIPID
2
11,7
15,2
19,2
22,8
PROSPER
10
13,1
16,0
23,1
18,4
ASCOT-LLA
7
4,9
8,7
9,6
11,4
TNY
19,a
7,8
9,7
13,8
17,9
En
todos
los
estudios
se
evaluó
muerte
cardiovascular
e
infarto
de
miocardio
no
fatal.
a
80
mg
vs.
10
mg
de
atorvastatina.
cLDL
17
.
Un
subgrupo
de
casi
5.000
pacientes
diabéticos
del
estudio
IMPROVE-IT
confirmó
que
la
asociación
de
simvas-
tatina
y
ezetimiba,
además
de
conseguir
mayor
descenso
del
cLDL
(0,4
mmol/L),
reducía
en
un
14%
los
episodios
cardiovasculares
18
.
Sin
embargo,
cabe
destacar
que,
a
pesar
de
los
beneficios
cardiovasculares
de
utilizar
dosis
máximas
de
estatinas
19
,
en
los
pacientes
con
DM2
el
RCV
perma-
nece
elevado
(tabla
1)
y
su
expectativa
de
vida
es
más
reducida
11,20
.
En
un
reciente
metaanálisis
dise
˜
nado
para
evaluar
la
prevención
de
episodios
vasculares
graves
con
diferentes
tratamientos
hipolipidemiantes,
realizado
sobre
19
ensa-
yos
clínicos
y
152.507
pacientes
en
prevención
secundaria
y
con
un
seguimiento
medio
de
4
a
˜
nos
21
,
se
comprobó
que
la
reducción
del
riesgo
relativo
era
más
importante
cuanto
mayor
era
la
concentración
de
cLDL
inicial
o
mayor
era
su
reducción
respecto
a
ella.
De
hecho,
cada
mmol/L
de
reducción
de
cLDL
daba
lugar
a
una
reducción
del
riesgo
relativo
del
19%
de
los
episodios
cardiovasculares
graves.
Las
3
conclusiones
más
importantes
de
este
metaanálisis
son
las
siguientes:
el
tratamiento
más
intensivo
mostró
una
reduc-
ción
significativa
de
muerte
(cardiovascular
y
de
cualquier
causa),
la
reducción
de
episodios
cardiovasculares
es
pro-
porcional
a
la
reducción
del
cLDL
y
la
intensificación
del
tratamiento
con
fármacos
no
estatinas
se
asocia
con
reduc-
ciones
significativas
de
morbilidad
en
población
de
muy
alto
riesgo.
El
nuevo
tratamiento
hipolipidemiante
basado
en
los
inhibidores
de
la
proproteína
convertasa
subtilisina-kexina
tipo
9
(iPCSK9),
usados
tanto
en
monoterapia
como
aso-
ciados
a
estatinas,
reducen
la
concentración
de
cLDL
en
un
45-60%
aproximadamente.
El
estudio
FOURIER
abarcó
a
27.564
pacientes
con
ECV
y
niveles
de
cLDL
>
70
mg/dl
que
seguían
terapia
con
estatinas
y
que
fueron
aleato-
rizados
a
evoloculmab
o
placebo,
durante
48
semanas
22
.
La
rama
del
fármaco
en
estudio
redujo
el
cLDL
en
un
59%,
con
una
diferencia
absoluta
de
53,4
mg/dl
respecto
al
grupo
placebo.
Tras
una
media
de
2,2
a
˜
nos
de
seguimiento,
redujo
el
objetivo
primario
(muerte
cardiovascular,
infarto
de
miocardio,
accidente
vascular
cerebral,
revasculariza-
ción
u
hospitalización
por
angina
inestable)
en
un
15%
y
se
redujo
el
riesgo
en
un
11%
por
cada
38,6
mg/dl
de
des-
censo
del
cLDL.
El
estudio
ODISSEY
OUTCOMES
23
incluyó
a
18.924
pacientes
de
57
países
que
presentaron
un
infarto
de
miocardio
o
angina
inestable
en
los
12
meses
previos.
Los
pacientes
se
seleccionaron
por
uno
de
los
siguientes
criterios:
cLDL
≥
70
mg/dl,
colesterol
no
HDL
≥
100
mg/dl
o
apolipoproteína
(Apo)
B
≥
80
mg/dl.
Después
del
tra-
tamiento
intensivo
durante
2-16
semanas
con
estatinas,
fueron
aleatorizados
para
recibir
alirocumab
o
placebo.
Des-
pués
de
un
seguimiento
de
entre
2
y
5
a
˜
nos
(media
de
2,8
a
˜
nos),
los
resultados
recientemente
publicados
24
demostra-
ron
que
los
niveles
de
cLDL
fueron
de
53,3
mg/dl
en
el
grupo
alirocumab
comparados
con
101,4
mg/dl
en
el
grupo
pla-
cebo
(reducción
absoluta
del
54,7%).
El
endpoint
primario
de
eventos
cardiovasculares
mayores
fue
significativamente
menor
en
el
grupo
alirocumab
que
en
el
grupo
placebo
(9,5
vs.
11,1%).
Concretamente
con
el
fármaco
en
estudio,
el
infarto
de
miocardio
no
fatal
se
redujo
en
un
14%,
el
acci-
dente
vascular
cerebral
en
un
27%
y
la
angina
inestable
en
un
39%.
En
el
análisis
post
hoc
por
nivel
de
cLDL
al
inicio
del
estudio,
los
pacientes
con
un
cLDL
≥
100
mg/dl
expe-
rimentaron
mayores
reducciones
en
todos
los
criterios
de
valoración.
Desconocemos
en
gran
medida
el
efecto
de
los
iPCSK9
sobre
el
resto
de
las
fracciones
lipídicas
con
potencial
aterogénico
que
podrían
influir
en
el
RCV;
sin
embargo,
disponemos
de
un
reciente
metaanálisis
con
los
datos
agru-
pados
de
10
estudios
en
fase
3
pertenecientes
al
ODISSEY.
En
él
se
analizó
el
efecto
de
alirocumab
en
pacientes
con
síndrome
metabólico:
el
descenso
de
Apo
B
en
estos
pacientes
fue
del
35
al
55%
y
el
del
colesterol
no
ligado
a
lipoproteínas
de
alta
densidad
(c-no-HDL)
del
38
al
54%,
porcentajes
similares
a
los
presentados
en
los
pacientes
sin
síndrome
metabólico
25
.
En
otro
metaanálisis
reciente
con
evolocumab
26
en
pacientes
con
DM2,
el
descenso
del
c-no-
HDL
fue
del
55%
vs.
ezetimiba
y
del
34%
vs.
placebo.
En
el
estudio
ODISSEY
LONG
TERM
27
el
descenso
del
c-no-HDL
fue
del
51,6
vs.
el
0,7%
del
placebo
y
la
Apo
B
descendió
en
un
52,8%
vs.
1,2%
con
el
placebo.
Por
otra
parte,
está
el
estudio
ODISSEY
DM-DYSLIPIDEMIA
realizado
en
pacientes
con
DM2
y
dislipidemia
(c-no-HDL
≥
100
mg/dl
y
triglicé-
ridos
[TG]
≥
100
mg/dl),
que
fueron
aleatorizados
para
recibir
alirocumab
o,
además
del
tratamiento
con
la
dosis
máxima
tolerada
de
estatina,
otros
hipolipidemiantes
según
uso
habitual
(fenofibrato,
ezetimibe,
omega-3,
ácido
nicotí-
nico
o
solo
dieta).
En
este
estudio,
alirocumab
redujo
el
cLDL
(43%),
Apo
B
(32,3%)
y
el
número
de
partículas
LDL
(37,8%)
vs.
el
tratamiento
usual
elegido
(p
<
0,0001)
28
.
Según
estos
datos,
podemos
concluir
que
los
iPCSK9
tienen
una
clara
y
Cómo
citar
este
artículo:
Hernández-Mijares
A,
et
al.
Riesgo
cardiovascular
residual
de
origen
lipídico.
Componentes
y
aspectos
fisiopatológicos.
Clin
Investig
Arterioscler.
2018.
https://doi.org/10.1016/j.arteri.2018.06.007
ARTICLE IN PRESS
+Model
ARTERI-457;
No.
of
Pages
14
4
A.
Hernández-Mijares
et
al.
significativa
acción
sobre
el
conjunto
de
las
lipoproteínas
aterogénicas.
Riesgo
residual
no
dependiente
de
colesterol
LDL
Con
los
datos
referidos,
queda
absolutamente
clarificada
la
influencia
del
cLDL
en
el
RCV
y
que,
cuanto
más
intenso
sea
el
descenso
de
esta
lipoproteína,
mayor
será
el
descenso
del
RCV.
No
obstante,
a
pesar
de
obtener
cifras
de
cLDL
en
el
rango
de
los
objetivos
marcados
por
diferentes
socieda-
des
científicas
e
incluso
de
conseguir
las
cifras
más
bajas
posibles
tanto
con
estatinas
como
con
fármacos
no
estati-
nas,
persiste
un
elevado,
inaceptable
y
comprobado
RCV
y,
de
hecho,
persiste
un
elevado
porcentaje
de
episodios
car-
diovasculares,
especialmente
en
pacientes
en
prevención
secundaria.
Este
RCV,
persistente
a
pesar
del
tratamiento,
es
debido
en
gran
medida
a
otros
factores
lipídicos
diferen-
tes
del
cLDL
pero
con
potencial
acción
aterogénica
29
,
por
lo
que
es
denominado
RCV
residual
de
origen
lipídico.
Este
riesgo
residual
de
origen
lipídico
refleja
aspectos
relacionados
con
las
lipoproteínas
ricas
en
TG
(LRTG)
que
comprende
sobre
todo
a
las
de
muy
baja
densidad
(VLDL).
La
hidrólisis
enzimática
de
las
VLDL
da
lugar
a
la
forma-
ción
de
partículas
más
peque
˜
nas
y
más
densas,
enriquecidas
en
colesterol.
Estudios
experimentales
indican
que
estas
lipoproteínas
podrían
contribuir
al
desarrollo
de
la
ECV
30,31
,
concepto
que
es
asumido
por
diferentes
consensos
y
socie-
dades
científicas
32,33
.
Por
otra
parte,
algunos
estudios
epidemiológicos
han
puesto
de
manifiesto
la
importancia
del
riesgo
residual
de
origen
lipídico
en
el
RCV
total.
En
el
Residual
Risk
Lipids
and
Standard
Therapies
(REALIST),
se
ha
comprobado
que
los
TG
y
el
cHDL
están
estrechamente
relacionados
con
el
riesgo
residual
en
pacientes
con
síndrome
coronario
agudo
y
con
cLDL
entre
70
y
130
mg/dl;
además,
las
concentraciones
más
elevadas
de
TG
asociadas
a
las
más
bajas
de
cHDL
mul-
tiplican
por
10
el
riesgo
de
enfermedad
cardiaca
coronaria.
En
el
Prospective
Cardiovascular
Münster,
el
RCV
para
un
infarto
agudo
de
miocardio
se
multiplicó
por
5
en
pacientes
con
cifras
de
cLDL
en
el
rango
establecido,
pero
con
aumento
de
TG
o
descenso
del
cHDL
34
.
A
la
vista
de
estos
resultados,
es
importante
la
identifica-
ción
de
otros
factores
lipídicos
diferentes
al
cLDL
asociados
al
riesgo
residual
de
origen
lipídico,
no
solo
para
su
correc-
ción
sino
también
para
su
identificación
en
los
enfermos
con
un
elevado
RCV,
que
frecuentemente
presentan
estas
altera-
ciones
lipídicas,
como
ocurre
por
ejemplo
en
las
situaciones
de
resistencia
a
la
insulina
tales
como
la
DM2,
obesidad
o
síndrome
metabólico.
La
acumulación
de
pruebas
ha
respaldado
la
importancia
de
la
aterogenicidad
de
las
LRTG
y
sus
remanentes,
a
menudo
en
combinación
con
baja
concentración
de
cHDL,
incluso
son
considerados
actualmente
como
objetivos
terapéuticos
secundarios
en
los
pacientes
de
alto/muy
alto
RCV.
La
Iniciativa
de
Reducción
de
Riesgo
Residual
(R3i)
ha
destacado
la
importancia
de
esta
dislipidemia
como
contribuyente
al
RCV
residual
relacionado
con
los
lípidos
35
.
De
hecho,
un
análisis
post
hoc
de
ensayos
con
fibratos
mos-
tró
que
las
personas
con
este
perfil
dislipidémico
tuvieron
una
reducción
relativa
del
35%
en
el
riesgo
de
episodios
Tabla
2
Dislipidemia
aterogénica
TG
>150
cHDL
<40
en
H
y
<45
en
M
cLDL
>100
C-no-HDL
>130
CT/cHDL
>5
en
H
y
>4,5
en
M
LDL
peque
˜
nas
y
densas
TG/cHDL
>2
En
mg/dl.
Fuente:
Ascaso
et
al.78.
cardiovasculares,
frente
al
6%
en
aquellos
individuos
sin
esta
dislipidemia
36
.
De
la
asociación
del
aumento
de
las
LRTG,
descenso
de
cHDL
y
el
incremento
de
partículas
de
LDL
peque
˜
nas
y
den-
sas,
nace
el
concepto
de
la
dislipidemia
aterogénica
(DA),
responsable
en
gran
medida
del
riesgo
residual
de
origen
lipídico
(tabla
2).
Si
la
prevalencia
del
síndrome
metabólico
es
aproximadamente
del
22
al
39%
de
la
población
adulta
y
los
componentes
lipídicos
de
dicho
síndrome
coinciden
con
los
de
DA,
podríamos
estimar
la
gran
prevalencia
de
este
trastorno
lipídico
en
la
población
general.
Analizare-
mos
a
continuación
los
componentes
de
la
DA
y
las
medidas
necesarias
para
su
diagnóstico.
Triglicéridos
Actualmente
existe
suficiente
evidencia
científica
para
con-
siderar
a
la
hipertrigliceridemia
como
un
factor
de
riesgo
independiente
para
la
ECV
37
.
Un
metaanálisis
que
analizó
la
asociación
entre
TG
y
ECV
en
población
general,
basado
en
estudios
prospectivos
con
un
total
de
65.863
hombres
y
11.089
mujeres,
evidenció
que
la
elevación
de
89
mg/dl
en
la
concentración
de
TG
estaba
asociada
con
un
incremento
del
RCV
del
12%
en
los
varones
y
del
37%
en
las
mujeres,
después
de
ajustar
por
colesterol
total,
cLDL,
cHDL,
índice
de
masa
corporal,
presión
arterial
y
diabetes
38
.
La
elevación
de
los
TG
se
asocia
de
forma
indepen-
diente
a
la
DM2,
al
síndrome
metabólico,
a
la
obesidad
y
a
la
enfermedad
renal
crónica
39
;
además,
este
incre-
mento
se
ve
influido
por
la
dieta,
algunos
fármacos,
factores
genéticos
y,
muy
especialmente,
por
el
estilo
de
vida.
Se
estima
que
hasta
una
cuarta
parte
de
la
población
adulta
en
EE.
UU.
presenta
hipertrigliceridemia,
definida
esta
como
TG
>
150
mg/dl
40
.
La
hipertrigliceridemia
grave,
definida
por
la
National
Lipid
Association
guidelines
como
TG
>
500
mg/dl,
es
un
claro
factor
de
riesgo
para
la
pan-
creatitis
aguda
41
;
sin
embargo,
se
ha
demostrado
que
los
TG
moderadamente
elevados
se
asocian
de
forma
indepen-
diente
con
un
mayor
riesgo
de
ECV,
incluso
en
pacientes
tratados
de
forma
eficaz
con
estatinas
para
reducir
el
cLDL
42,43
.
El
estudio
Emerging
Risk
Factors
Collaboration,
en
población
general
sin
ECV
previa,
puso
de
manifiesto
una
asociación
de
la
trigliceridemia
con
distintos
episodios
car-
diovasculares,
aunque
dicha
asociación
desaparecía
cuando
se
ajustaba
por
cHDL
y
c-no-HDL
44
.
En
el
Copenhagen
General
Population
Study,
se
observó
también
una
potente
asociación
entre
los
TG
posprandiales
y
el
RCV
45
.
En
el
seguimiento
del
estudio
Bezafibrate
Infarction
Prevention
se
analizaron
los
datos
de
mortalidad
tras
un
periodo
de
Cómo
citar
este
artículo:
Hernández-Mijares
A,
et
al.
Riesgo
cardiovascular
residual
de
origen
lipídico.
Componentes
y
aspectos
fisiopatológicos.
Clin
Investig
Arterioscler.
2018.
https://doi.org/10.1016/j.arteri.2018.06.007
ARTICLE IN PRESS
+Model
ARTERI-457;
No.
of
Pages
14
Riesgo
cardiovascular
residual
de
origen
lipídico.
Componentes
y
aspectos
5
100%
0%
T
rigliceridos (mg/dl) <89
9347
89-176
16621
6348 2268 867 709
>442
HDL
LDL
Remnant
177-265
266-353
354-442
Observaciones (n
0
)
Figura
1
Colesterol
en
lipoproteínas
en
función
del
aumento
de
los
niveles
de
triglicéridos
en
la
población
general.
Basado
en
el
estudio
de
población
general
de
Copenhague.
El
9%
de
los
hombres
y
el
6%
de
las
mujeres
tomaban
estatinas.
A
medida
que
se
incrementan
los
triglicéridos
se
incrementan
las
lipoproteínas
remanentes
(VLDL,
IDL
y
remanente),
mientras
que
las
LDL
no
presentan
modificaciones
y
las
HDL
tendían
a
disminuir.
En
estas
condiciones,
el
colesterol
remanente
representa
el
colesterol
total
transportado
en
restos
de
IDL,
VLDL
y
quilomicrones.
Fuente:
Modificado
de
Chapman
et
al.
32
.
más
de
20
a
˜
nos
de
seguimiento
y
en
más
de
15.000
pacien-
tes
en
prevención
secundaria,
y
se
comprobó
que
el
riesgo
de
mortalidad
a
22
a
˜
nos
se
incrementó
en
un
68%
en
pacientes
con
hipertrigliceridemia
en
comparación
con
los
pacientes
con
TG
bajos
o
normales
(p
<
0,001).
Por
tanto,
los
TG
ele-
vados
en
pacientes
con
ECV
están
asociados
con
un
mayor
riesgo
de
mortalidad
a
largo
plazo,
que
es
independiente
del
cHDL.
La
hipertrigliceridemia
grave
(TG
>
500
mg/dl)
identifica
una
población
con
un
riesgo
de
mortalidad
espe-
cialmente
aumentado
46
.
En
el
estudio
PROVE-IT
TIMI,
realizado
en
pacientes
con
síndrome
coronario
agudo
en
tratamiento
con
estati-
nas
y
cLDL
en
objetivo
(<70
mg/dl),
una
concentración
de
TG
>
150
mg/dl
se
asociaba
de
forma
independiente
con
una
menor
tasa
de
recurrencias
40
.
El
análisis
agrupado
de
los
estudios
IDEAL
y
TNT
demostró,
asimismo,
que,
en
pacien-
tes
en
prevención
secundaria
tratados
con
estatinas,
el
descenso
de
TG
se
acompa
˜
naba
de
una
reducción
en
la
incidencia
de
episodios
cardiovasculares,
aunque
esta
aso-
ciación
se
atenuaba
al
ajustar
por
cHDL
47
.
Es
conocido
que
los
niveles
de
TG
plasmáticos
se
corresponden
con
los
niveles
de
LRTG
y
sus
remanentes
(fig.
1)
32
.
Sin
embargo,
la
hipertrigliceridemia
también
suele
ir
acompa
˜
nada
de
otras
alteraciones
lipoproteicas,
como
el
aumento
de
las
VLDL
y
la
Apo
C-III,
predominio
de
partículas
LDL
peque
˜
nas
y
densas
y
niveles
reducidos
de
cHDL,
todas
ellas
en
estrecha
relación
con
un
mayor
riesgo
de
ECV
48
.
El
hecho
de
que
los
resultados
de
los
estudios
con
fármacos
reductores
de
TG
hayan
producido
resultados
car-
diovasculares
inconsistentes
49
explica
que
aún
exista
cierta
incertidumbre
con
respecto
al
papel
causal
directo
de
las
LRTG
en
la
progresión
del
proceso
arteriosclerótico
y
la
ECV.
Lipoproteínas
ricas
en
triglicéridos
Los
TG
son
transportados
en
el
plasma
por
las
VLDL,
qui-
lomicrones
y
los
restos
de
estos
originados
durante
su
metabolismo
(remanentes).
Las
LRTG
son
las
partículas
de
lipoproteínas
más
grandes
y
se
caracterizan
por
las
Apo
que
contienen,
como
la
Apo
B100,
que
se
asocia
con
VLDL
e
IDL
(fig.
2)
y
la
Apo
B48
que
se
asocia
con
los
quilomicrones
y
sus
remanentes.
Las
LRTG
son
muy
heterogéneas
por
su
diferente
tama
˜
no,
densidad
y
composición.
Están
compuestas
por
un
núcleo
neutro
de
TG
y
ésteres
de
colesterol
y
una
monocapa
super-
ficial
que
comprende
fosfolípidos,
colesterol
libre
y
las
Apo
que
participan
en
la
regulación
del
transporte
y
su
metabolismo
50
.
Se
ha
propuesto
que
es
principalmente
el
contenido
de
colesterol
de
las
LRTG
el
que
contribuye
de
forma
directa
a
la
progresión
de
la
aterosclerosis,
en
lugar
de
los
propios
TG
51
.
Al
igual
que
las
LDL,
las
LRTG
empobrecidas
en
TG
y
enriquecidas
en
colesterol
pueden
penetrar
la
íntima
arte-
rial
y
ser
atrapadas
en
el
espacio
subendotelial,
donde
son
fagocitadas
por
los
macrófagos,
lo
que
contribuye
a
la
for-
mación
de
células
espumosas
y
a
la
formación
y
progresión
de
la
placa
de
ateroma.
Se
acepta
que
las
LRTG
son
igual
o
incluso
más
aterogénicas
que
las
LDL
ya
que,
a
diferen-
cia
de
estas,
las
partículas
remanentes
de
LRTG
pueden
ser
absorbidas
directamente
por
los
macrófagos
sin
modifica-
ción
oxidativa;
además,
por
su
mayor
tama
˜
no,
transportan
más
colesterol
por
partícula
que
las
LDL
52
.
También
se
ha
demostrado
que
los
remanentes
de
LRTG
promueven
la
dis-
función
endotelial,
lo
que
potencia
la
aterogénesis
53
.
La
hidrólisis
de
las
LRTG
mediada
por
la
lipoproteinli-
pasa
da
como
resultado
una
alta
concentración
de
ácidos
grasos
libres
en
el
endotelio
o
incluso
dentro
de
la
íntima
arterial.
Estos
productos
lipolíticos,
junto
con
las
propias
LRTG,
activan
varias
vías
de
se
˜
nalización
proinflamatorias,
procoagulantes
y
proapoptóticas,
que
desempe
˜
nan
un
papel
fundamental
en
la
patogénesis
de
la
aterosclerosis.
Cono-
cemos
que
los
ácidos
grasos
libres
oxidados
aumentan
la
expresión
de
interleucinas
inflamatorias
y
citocinas,
que
conducen
a
la
inflamación
endotelial
54
,
mientras
que
los
remanentes
de
las
LRTG
facilitan
la
expresión
endotelial
de
las
moléculas
de
adhesión
55
,
que
son
proaterogénicas,
al
facilitar
la
migración
transendotelial
de
leucocitos,
además
de
la
activación
de
monocitos
y
neutrófilos
56
.
Por
otra
parte,
las
LRTG
remanentes
aumentan
la
produc-
ción
de
las
especies
reactivas
de
oxígeno
con
el
consiguiente
incremento
de
la
permeabilidad
endotelial,
promueven