BackgroundNivolumab, a fully human IgG4 programmed death 1 (PD-1) immune-checkpoint–inhibitor antibody, disrupts PD-1–mediated signaling and may restore antitumor immunity. MethodsIn this randomized, open-label, international phase 3 study, we assigned patients with nonsquamous non–small-cell lung cancer (NSCLC) that had progressed during or after platinum-based doublet chemotherapy to receive nivolumab at a dose of 3 mg per kilogram of body weight every 2 weeks or docetaxel at a dose of 75 mg per square meter of body-surface area every 3 weeks. The primary end point was overall survival. ResultsOverall survival was longer with nivolumab than with docetaxel. The median overall survival was 12.2 months (95% confidence interval [CI], 9.7 to 15.0) among 292 patients in the nivolumab group and 9.4 months (95% CI, 8.1 to 10.7) among 290 patients in the docetaxel group (hazard ratio for death, 0.73; 96% CI, 0.59 to 0.89; P=0.002). At 1 year, the overall survival rate was 51% (95% CI, 45 to 56) with nivolumab ve...

/pdf/nivolumab-versus-docetaxel-in-advanced-nonsquamous-non-small-40wj90u7fi.pdf

Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer

BackgroundOsimertinib is an oral, third-generation, irreversible epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) that selectively inhibits both EGFR-TKI–sensitizing and EGFR T790M resistance mutations. We compared osimertinib with standard EGFR-TKIs in patients with previously untreated, EGFR mutation–positive advanced non–small-cell lung cancer (NSCLC). MethodsIn this double-blind, phase 3 trial, we randomly assigned 556 patients with previously untreated, EGFR mutation–positive (exon 19 deletion or L858R) advanced NSCLC in a 1:1 ratio to receive either osimertinib (at a dose of 80 mg once daily) or a standard EGFR-TKI (gefitinib at a dose of 250 mg once daily or erlotinib at a dose of 150 mg once daily). The primary end point was investigator-assessed progression-free survival. ResultsThe median progression-free survival was significantly longer with osimertinib than with standard EGFR-TKIs (18.9 months vs. 10.2 months; hazard ratio for disease progression or death, 0.46; 95% confi...

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1713137

Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer

BACKGROUND: In single-group studies, chromosomal rearrangements of the anaplastic lymphoma kinase gene (ALK ) have been associated with marked clinical responses to crizotinib, an oral tyrosine kinase inhibitor targeting ALK. Whether crizotinib is superior to standard chemotherapy with respect to efficacy is unknown. METHODS: We conducted a phase 3, open-label trial comparing crizotinib with chemotherapy in 347 patients with locally advanced or metastatic ALK-positive lung cancer who had received one prior platinum-based regimen. Patients were randomly assigned to receive oral treatment with crizotinib (250 mg) twice daily or intravenous chemotherapy with either pemetrexed (500 mg per square meter of body-surface area) or docetaxel (75 mg per square meter) every 3 weeks. Patients in the chemotherapy group who had disease progression were permitted to cross over to crizotinib as part of a separate study. The primary end point was progression-free survival. RESULTS: The median progression-free survival was 7.7 months in the crizotinib group and 3.0 months in the chemotherapy group (hazard ratio for progression or death with crizotinib, 0.49; 95% confidence interval [CI], 0.37 to 0.64; P<0.001). The response rates were 65% (95% CI, 58 to 72) with crizotinib, as compared with 20% (95% CI, 14 to 26) with chemotherapy (P<0.001). An interim analysis of overall survival showed no significant improvement with crizotinib as compared with chemotherapy (hazard ratio for death in the crizotinib group, 1.02; 95% CI, 0.68 to 1.54; P=0.54). Common adverse events associated with crizotinib were visual disorder, gastrointestinal side effects, and elevated liver aminotransferase levels, whereas common adverse events with chemotherapy were fatigue, alopecia, and dyspnea. Patients reported greater reductions in symptoms of lung cancer and greater improvement in global quality of life with crizotinib than with chemotherapy. CONCLUSIONS: Crizotinib is superior to standard chemotherapy in patients with previously treated, advanced non-small-cell lung cancer with ALK rearrangement. (Funded by Pfizer; ClinicalTrials.gov number, NCT00932893.) Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society.

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1214886

Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer

Bevacizumab plus Irinotecan,Fluorouracil,and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer

BACKGROUND: The efficacy of the ALK inhibitor crizotinib as compared with standard chemotherapy as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer (NSCLC) is unknown. METHODS: We conducted an open-label, phase 3 trial comparing crizotinib with chemotherapy in 343 patients with advanced ALK-positive nonsquamous NSCLC who had received no previous systemic treatment for advanced disease. Patients were randomly assigned to receive oral crizotinib at a dose of 250 mg twice daily or to receive intravenous chemotherapy (pemetrexed, 500 mg per square meter of body-surface area, plus either cisplatin, 75 mg per square meter, or carboplatin, target area under the curve of 5 to 6 mg per milliliter per minute) every 3 weeks for up to six cycles. Crossover to crizotinib treatment after disease progression was permitted for patients receiving chemotherapy. The primary end point was progression-free survival as assessed by independent radiologic review. RESULTS: Progression-free survival was significantly longer with crizotinib than with chemotherapy (median, 10.9 months vs. 7.0 months; hazard ratio for progression or death with crizotinib, 0.45; 95% confidence interval [CI], 0.35 to 0.60; P<0.001). Objective response rates were 74% and 45%, respectively (P<0.001). Median overall survival was not reached in either group (hazard ratio for death with crizotinib, 0.82; 95% CI, 0.54 to 1.26; P=0.36); the probability of 1-year survival was 84% with crizotinib and 79% with chemotherapy. The most common adverse events with crizotinib were vision disorders, diarrhea, nausea, and edema, and the most common events with chemotherapy were nausea, fatigue, vomiting, and decreased appetite. As compared with chemotherapy, crizotinib was associated with greater reduction in lung cancer symptoms and greater improvement in quality of life. CONCLUSIONS: Crizotinib was superior to standard first-line pemetrexed-plus-platinum chemotherapy in patients with previously untreated advanced ALK-positive NSCLC. (Funded by Pfizer; PROFILE 1014 ClinicalTrials.gov number, NCT01154140.).

/pdf/first-line-crizotinib-versus-chemotherapy-in-alk-positive-3rw9vzy15h.pdf

First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer

II carcinoma mammario metastatico e ancora oggi una malattia a prognosi severa nonostante i continui progressi nel campo dei trattamenti integrati. Come ha ricordato Marco Venturini, dell'lstituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro di Genova, la sopravvivenza mediana e dell'ordine dei 2 anni e meno del 5% delle pazienti con malattia metastatica sono vive e libere da malattia a 5 anni dalla diagnosi. La superiorita dei regimi polichemioterapici rispetto ai singoli farmaci e stata ampiamente dimostrata nell'ambito di studi clinici controllati. In particolare, i regimi contenenti antracicline hanno evidenziato risposte obiettive superiori al 50% e per questo sono considerati trattamento standard nel carcinoma della mammella in fase metastatica. Con l'avvento del docetaxel (D) si e aperta una nuova era nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata. I farmaci piu attivi, utilizzati in monochemioterapia in seconda linea, hanno dato le risposte indicate nella figura 1. Una serie di studi randomizzati ha indicato ii docetaxel come farmaco di scelta per la terapia di seconda linea del carcinoma mammario metastatico. In 3 diversi studi randomizzati di fase Ill, ii farmaco e risultato superiore addirittura rispetto a trattamenti con schemi di polichemioterapia. Lo studio di Nabholtz1, in particolare, ha confrontato docetaxel 100 mg/m in infusione ev di 1 ora verso la combinazione vinblastina-mitomicina C in 392 pazienti resistenti a precedenti trattamenti con antracicline. E stato ottenuto un miglioramento significativo in termini di risposte obiettive (30% vs 12%) e di sopravvivenza mediana (11,4 mesi vs 8,7) per ii docetaxel rispetto alla combinazione a 2 farmaci, per lungo tempo considerata uno standard di trattamento nelle pazienti antraciclino-resistenti (figura 2). II vantaggio in termini di risposta e stato dimostrato nelle pazienti con resistenza sia primaria che secondaria, oltre che in quelle non resistenti. Questo aspetto depone per una scarsa o assente resistenza crociata del docetaxel rispetto alle antracicline. Per la prima volta in studi di chemioterapia di seconda linea e stato dimostrato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza per un farmaco rispetto ad un altro o ad una combinazione di farmaci. Figura 1 Risposte obiettive in monochemioterapia di seconda linea nel carcinoma mammario in fase avanzata.

La Chemioterapia dei Tumori Solidi: Attività o Efficacia?

Figura 1 Struttura chimica di fulvestrant. Negli ultimi anni e stata valutata I'efficacia di un gran numero di agenti ormonali in donne con carcinoma mammario endocrino-sensibile. Questi farmaci sono attualmente oggetto di studi randomizzati di confronto con il \"gold standard\" storico, il tamoxifene, e fra di loro. Sugli ultimi sviluppi in materia di endocrinoterapia si e ampiamente discusso nel simposio satellite AstraZeneca \"I'evoluzione dell'ormonoterapia nelle attuali strategie di trattamento del carcinoma mammario\", tenutosi a Firenze il 14 marzo scorso nell'ambito del congresso nazionale della Societa Italiana di Senologia. con iI suo recettore provoca I'attivazione di due diverse funzioni, denominate AF1 e AF2. Tamoxifene, che si comporta da agonista parziale, e in grade di inibire AF2, ma non AF1, mentre fulvestrant ERD, inibisce ambedue Ie funzioni. II legame di fulvestrant al recettore estrogenico e molto potente. II farmaco non provoca la dimerizzazione del recettore, ma solo la sua degradazione, senza dar luogo ad effetti agonisti' (figure 2 e 3). II risultato finale e una remissione tumorale di lunga durata e senza gli effetti dannosi sull'endometrio. Un piccolo studio in donne in premenopausa con alterazioni ginecologiche benigne ha evidenziato un effetto protettivo di fulvestrant sull'endornetrio\", Gia su modelli animali fulvestrant si e mostrato in grade di inibire la crescita cellulare tumorale, con tossicita pressoche assente sull'endometrio e sulla densita del tessuto osseo\", L.:inibizione della crescita tumorale e superiore a quella indotta da tamoxifene, con una elevata attivita antineoplastica su linee cellulari resistenti poiche privo di attivita estrogenica farmaco-correlata. In ambito clinico fulvestrant e stato somministrato a 56 donne con carcinoma mammario per 1 settimana prima dell'intervento chlrurqico\", eseguendo sui pezzo operatorio il dosaggio dei recettori ormonali e dell'indice di proliferazione cellulare (Ki67). La molecola e risultata significativamente attiva nel ridurre I'espressione del recettore estrogenico, progestinico e I'indice di proliferazione cellulare (figura 4). Tamoxifene, per contro, e solo parzialmente in grado di ridurre i recettori estrogenici e produce altresl un incremento dei recettori per il progesterone. II prof. Bajetta ha successivamente illustrato i risultati preliminari di due studi clinici, uno europeo (0020) e I'altro americana (0021), che hanno messo a confronto fulvestrant verso Arimidex® (anastrozolo) in donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato. Tutte Ie pazienti avevano malattia misurabile ed erano state sottoposte a un precedente trattamento ormonale. I due bracci di randomizzazione (1:1) erano fulvestrant 250 mg im in formulazione depot mensile e Arimidex® 1 mg/die per os e I'analisi statistica e stata eseguita dopo 340 eventi tra progressioni 0 decessi. Sia nello studio americana che in quello europeo i due bracci sono risultati ben bilanciati come numero totale di pazienti, precedente trattamento e siti metastatici, ma nello studio europeo il sottogruppo con recettori estro-progestinici sconosciuti e pill numeroso che in quello americano. OH

L'evoluzione dell'ormonoterapia nelle attuali strategie di trattamento del carcinoma mammario:

Due sono i temi di particolare attualita in ginecologia oncologica trattati nel simposio Glaxo-SmithKline \"Problematiche in ginecologia oncologica\" moderato da Salvatore Palazzo (Cosenza) ed Enzo Ballatori (Perugia) e svoltosi all'interno del III Congresso Nazionale di Oncologia Medica. Nella prima parte del simposio sono stati esaminati gli aspetti attinenti aile competenze tecnico-scientifiche dell'oncologo medico, nel10 specifico riguardo aile attuali prospettive di utilizzo del topotecan. l'aspetto pill strettamente organizzativo e venuto alia luce nella seconda parte dell'incontro, con I'analisi dei primi dati a disposizione riguardanti 10 studio DURTO (Drug Utilization Review Team in Oncology), uno dei pill ampi trial italiani di valutazione del comportamento clinico in ambito oncologico.

Problematiche in Ginecologia Oncologica

[ASCO 2003--What is changing in the treatment of colorectal cancer].

Tra gli argomenti di maggior interesse trattati nel corso del quarto Congresso Nazionale di Oncologia Medica, svoltosi a Torino dal 28 settembre al 1 ottobre, occorre annoverare indubbiamente la qualita in oncologia, la ricerca e le nuove associazioni di farmaci applicate alla pratica clinica. II Simposio satellite sul topotecan, in particolare, ha messo a confronto ginecologi e oncologi medici sul complesso tema della chemioterapia del carcinoma dell'ovaio. La seconda parte dell'incontro e servita invece a fare ii punto sulle prospettive future di utilizzo del topotecan nel carcinoma polmonare, neoplasia a elevata severita prognostica.

Flavia Longo

Papers

La Chemioterapia dei Tumori Solidi: Attività o Efficacia?

L'evoluzione dell'ormonoterapia nelle attuali strategie di trattamento del carcinoma mammario:

Problematiche in Ginecologia Oncologica

[ASCO 2003--What is changing in the treatment of colorectal cancer].

Dalla Ricerca alla Pratica Clinica: Il Ruolo del Topotecan in Oncologia