Showing papers by "Marco Canepa published in 2010"

p38 MAPK and JNK antagonistically control senescence and cytoplasmic p16INK4A expression in doxorubicin-treated endothelial progenitor cells.

Abstract: Patients treated with low-dose anthracyclines often show late onset cardiotoxicity. Recent studies suggest that this form of cardiotoxicity is the result of a progenitor cell disease. In this study we demonstrate that Cord Blood Endothelial Progenitor Cells (EPCs) exposed to low, sub-apoptotic doses of doxorubicin show a senescence phenotype characterized by increased SA-b-gal activity, decreased TRF2 and chromosomal abnormalities, enlarged cell shape, and disarrangement of F-actin stress fibers accompanied by impaired migratory ability. P16 INK4A localizes in the cytoplasm of doxorubicin-induced senescent EPCs and not in the nucleus as is the case in EPCs rendered senescent by different stimuli. This localization together with the presence of an arrest in G2, and not at the G1 phase boundary, which is what usually occurs in response to the cell cycle regulatory activity of p16INK4A, suggests that doxorubicin-induced p16 INK4A does not regulate the cell cycle, even though its increase is closely associated with senescence. The effects of doxorubicin are the result of the activation of MAPKs p38 and JNK which act antagonistically. JNK attenuates the senescence, p16 INK4A expression and cytoskeleton remodeling that are induced by activated p38. We also found that conditioned medium from doxorubicin-induced senescent cardiomyocytes does not attract untreated EPCs, unlike conditioned medium from apoptotic cardiomyocytes which has a strong chemoattractant capacity. In conclusion, this study provides a better understanding of the senescence of doxorubicin-treated EPCs, which may be helpful in preventing and treating late onset cardiotoxicity.

Forame ovale pervio ed emicrania: relazione causale o casuale?

Abstract: Per forame ovale pervio (FOP) si intende una potenziale comunicazione simile ad una fessura obliqua tra atrio destro e atrio sinistro, costituita dalla sovrapposizione del septum primum e del septum secundum, che in un certo numero di soggetti dopo la nascita non si accollano rimanendo separati. Funzionalmente il “tunnel” tra i due foglietti rimane chiuso, ma persiste, e puo andare incontro ad apertura quando le pressioni della camera destra sono superiori a quelle della camera sinistra. A differenza del difetto interatriale (cardiopatia congenita nella quale esiste una vera e propria mancanza di tessuto), il FOP non costituisce una cardiopatia congenita1 e consente esclusivamente uno shunt destro-sinistro. La prevalenza del FOP nella popolazione generale e stimata intorno al 25%, senza significative differenze tra sesso maschile e femminile. Uno studio storico su circa 1000 autopsie ha anche dimostrato che la prevalenza del FOP tende a ridursi con l’eta (27% nella popolazione generale, 33% in soggetti con meno di 30 anni, 20% in soggetti con piu di 80 anni) mentre le sue dimensioni aumentano all’aumentare dell’eta2. Seppur siano state generate diverse ipotesi al riguardo, come l’esistenza di una mortalita globale maggiore in soggetti con FOP3 oppure la possibilita di una chiusura spontanea tardiva del FOP4, uno studio piu recente su circa 2300 autopsie non ha confermato tale evidenza, rilevando una frequenza di FOP costantemente intorno al 17% ed indipendente dall’eta (la percentuale risulta <25% perche dall’analisi sono stati esclusi tutti i pazienti con un noto FOP o difetto interatriale prima dell’intervento cardiochirurgico)5. L’ictus criptogenetico (definito come ictus senza una causa identificabile) rappresenta circa il 40% degli ictus ischemici6,7. Da tempo il FOP e stato messo in relazione all’ictus criptogenetico, specialmente in pazienti giovani di eta <40 anni8-10. L’embolismo paradosso attraverso il FOP e uno dei possibili meccanismi alla base di questi eventi. Il riscontro di un’aumentata prevalenza del FOP (fino al 50%) in pazienti con ictus criptogenetico, insieme a rari casi documentati di passaggio di un trombo attraverso il FOP11, hanno motivato la raccomandazione alla sua chiusura in questi pazienti. Tuttavia, l’efficacia della chiusura mediante dispositivi impiantati per via percutanea nel prevenire successivi eventi ischemici deve essere ancora dimostrata in studi clinici randomizzati e tutte le principali societa cardiologiche e neurologiche internazionali non raccomandano ancora questo tipo di intervento nella prevenzione secondaria e tanto meno primaria degli eventi ischemici cerebrali12,13. Nonostante cio il numero di interventi di chiusura risulta in continua crescita nel mondo14, con una certa condivisione sull’opportunita di proporre l’occlusione percutanea quale alternativa alla terapia medica antiaggre