Hepatocellular glycogenosis and hepatocarcinogenesis

Hepatocellular glycogenosis and related pattern of enzymatic changes during hepatocarcinogenesis

This paper reviews, with particular reference to Opisthorchis viverrini, the evidence that opisthorchiasis and clonorchiasis are aetiological factors in the causation of human bile-duct cancer, especially cholangiocarcinoma, and consideres the other aetiological factors which may be operating. The epidemiology, pathology in man and experimental animals, and histogenesis of cholangiocarcinoma associated with liver-fluke infection are also considered.

Liver-fluke infection as an aetiological factor in bile-duct carcinoma of man.

N-Nitrosomorpholin (NNM) induziert bei zeitlich begrenzter (7∓14 Wochen) oder fortlaufender (bis zu 35 Wochen) oraler Applikation (12 oder 50 mg NNM ad 100 ml Trinkwasser) an Ratten mit hoher Ausbeute alle Typen epithelialer Nierentumoren (klarzellig, acidophil, basophil, onkocytar), die aus der menschlichen Geschwulstpathologie bekannt sind. In seltenen Fallen treten auserdem eigenartige „chromophobe“ Mikroadenome auf. Die Tumoren entwickeln sich bei zeitlich begrenzter Carcinogengabe stets erst viele Wochen nach Absetzen des NNM. Sie sind haufig multipel und doppelseitig ausgebildet. Ihr tubularer Ursprung ist mitunter durch den Nachweis direkter Ubergange von Tumorformationen in typische Nierentubuli zu belegen.

Morphogenese und Mikromorphologie epithelialer Nierentumoren bei Nitrosomorpholin-vergifteten Ratten

The relationship between different levels of liver fluke,Opisthorchis viverrini infestation and dimethylnitrosamine (DMN) dosage in the induction of cholangiocarcinomas was investigated in Syrian golden hamsters. Two hundred and eighty male, weanling animals were divided into 4 groups: Group 1 served as untreated controls; group 2 receivedO. viverrini metacercariae only at levels of 100, 50, 25 or 12 per animal; group 3 received DMN only at doses of 12.5, 6.25 or 3.125 ppm; group 4 received various combinations of metacercariae and DMN. Only 2 of 17 animals (12%) in group 3 receiving 12.5 ppm had detectable tumours and no neoplastic lesions were seen in the 6.25 and 3.125 ppm DMN subgroups or in parasite alone or untreated control hamsters. In contrast, high carcinogen and parasite dose-dependent yields of cholangiocarcinomas (incidences up to 93%) and putative preneoplastic cholangiofibrotic lesions were observed in group 4. Thus the results indicate clear dose-dependent synergistic effects for the two agents and reveal the crucial importance of the presence of parasite, even at levels as low as 12 metacercariae, for DMN induction of bile duct carcinogenesis.

Level of Opisthorchis infestation and carcinogen dose-dependence of cholangiocarcinoma induction in Syrian golden hamsters.

N-Nitrosomorpholin (NNM) erzeugt bei hoher Dosierung in der Rattenleber neben Hepatomen haufig cystische Cholangiome. Die Cholangiombildung lauft in 3 Stadien ab. Im 1. Stadium tritt eine Proliferation von Gallengangsepithelien und mesenchymalen Zellen mit anschliesender Faservermehrung auf. Dies fuhrt im 2. Stadium biel vielen Tieren zu multiplen Cholangiofibroseherden. Gleichzeitig kommt es zu einer Umwandlung der zunachst ovalen oder kubischen Gallengangsepithelien in Cylinderzellen mit starker Speicherung und Absonderung von Schleimstoffen, die aus einem Gemisch von sauren und neutralen Mucopolysacchariden bestehen („cholangiolare Mucopolysaccharidose“). Aus den verschleimten Cholangiofibroseherden gehen in einem 3. Stadium — nach einer Latenzzeit von Wochen und Monaten — cystische Cholangiome hervor. Dabei werden die cylindirschen, schleimbildenden Epithelien regelmasig in flache Zellen transformiert, die keinen Schleim mehr produzieren. Mitunter entspricht das Bild dem einer ausgesprochenen Cystenleber. Die cholangiolare Mucopolysaccharidose wird mit der hepatocellularen Glykogenose verglichen, welche der Ausbildung NNM-induzierter Hepatome vorausgeht. Es wird vermutet, das beide Erscheinungen auf toxisch bedingten Storungen des cellularen Kohlenhydrat-Stoffwechsels beruhen.

Histogenese und Cytogenese cholangiocellulärer Tumoren bei Nitrosomorpholin-vergifteten Ratten. Zugleich ein Beitrag zur Morphogenese der Cystenleber

Das Cytoplasma Nitrosomorpholin(NNM)-vergifteter Hepatocyten (Ratte) wird in langfristigen Stopversuchen, am Ende einer 7–9 wochigen Vergiftungsphase (12 mg NNM ad 100 ml Trinkwasser) sowie 4, 52, und 61–87 Wochen danach, morphologisch und morphometrisch untersucht. Dabei sind 4 Gruppen von Cytoplasmaalterationen (CyA) gegeneinander abzugrenzen, die fur bestimmte cellulare Schadigungstypen kennzeichnend sind: 1. Reversible toxische CyA (Glykogenschwund und Ergastoplasmadisorganisation), 2. persistierende toxische und posttoxische —d. h. erst nach Absetzen des NNM auftretende —CyA (ubermasige Glykogenspeicherung und Hypertrophie des agranularen endoplasmatischen Reticulums), 3. passagere posttoxische CyA (Verfettung) und 4. progrediente posttoxische CyA (Glykogenreduktion und relative Ribosomenvermehrung). Das Ausmas dieser Cytoplasmaveranderungen last sich z. T. durch morphometrische Bestimmung der Zellflachen (gemessen an der Kernzahl in definierten Blickfeldern) genauer erfassen. Die Ermittlung des prozentualen Anteils der einzelnen cellularen Schadigungstypen an der jeweiligen Gesamt-population gibt zudem Hinweise auf den Mechanismus der Zelltransformation. Die Ergebnisse stutzen die fruher schon geauserte Ansicht, das der Hepatombildung eine persistierende hepa-tocellulare Glykogenose vorausgeht. Hauptmerkmal der Zelltransformation ist eine allmahliche Glykogenreduktion, die im Stopversuch unabhangig von einer weiteren Einwirkung des Carcinogens ablauft. Die Zelltransformation ist demnach keine unmittelbare Folge der Intoxikation, sondern eine Reaktion der Zelle auf die primare toxische Lasion.

P. Bannasch

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Histogenese und Cytogenese cholangiocellulärer Tumoren bei Nitrosomorpholin-vergifteten Ratten. Zugleich ein Beitrag zur Morphogenese der Cystenleber

Cytomorphologische und morphometrische Studien der Hepatocarcinogenese