The well-known properties of the carbonyl group render aldehydes and ketones prominent substrates in both C-C and C-heteroatom bond forming methodologies of organic synthesis. In practical syntheses, nitrogen analogues of aldehydes and ketones such as enamines, imines, or hydrazones, acting as synthetic equivalents of the carbonyl * To whom correspondence should be addressed. E-mail: lazny@uwb.edu.pl. Chem. Rev. 2010, 110, 1386–1434 1386

N,N-dialkylhydrazones in Organic Synthesis. From Simple N,N-dimethylhydrazones to Supported Chiral Auxiliaries

Aldehyde und cyclische Ketone werden mit (S)-1-Amino-2-(methoxymethyl)pyrrolidin (13) (SAMP) in die entsprechenden chiralen SAMP-Hydrazone 1 ubergefuhrt, die mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran in α-Stellung metalliert werden konnen. Die resultierenden chiralen “Azaenolate” 2 werden bei —95°C zu Produkthydrazonen 3 alkyliert, die durch Ozonolyse bzw. Hydrolyse uber Methoiodide 15 zu optisch aktiven, α-chiralen Carbonylverbindungen 5 gespalten werden. Die Methode gestattet die enantioselektive Alkylierung von Aldehyden und cyclischen Ketonen in chemischen Gesamtausbeuten von 51–80% und in hoher bis zu volliger Enantioselektivitat. Die chirale Hilfsverbindung “SAMP” wird unter Verwendung des “chiralen pools” in 4 Stufen aus (S)-Prolin (12) uber 9,10 und 11 bzw. in 6 Stufen uber 9,6,7,8 und 11 hergestellt. Es wird gezeigt, das α-chirale Aldehyde mit dem BH3 THF-Komplex racemisierungsfrei zu β-chiralen Alkoholen 16 reduziert werden konnen. Eine “synthon-kontrollierte Enantioselektivitat” wird am Beispiel der enantioselektiven Synthese von (R)- und (S)-2-Methylbutanal (51, 51′) demonstriert.



Asymmetric Synthesis via Metalated Chiral Hydrazones. Enantioselective Alkylation of Cyclic Ketones and Aldehydes



Aldehydes and cyclic ketones are converted with (S)-1-amino-2-(methoxymethyl)pyrrolidine(13) (SAMP) to the corresponding chiral SAMP-hydrazones 1, which can be metalated in α-position by lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran. The resulting chiral “azaenolates” 2 are alkylated at — 95°C to product hydrazones 3, which are cleaved to optically active α-chiral carbonyl compounds 5 by ozonolysis or hydrolysis via methoiodides 15. The method allows the enantioselective alkylation of aldehydes and cyclic ketones in overall chemical yields of 51–80% and in high, up to complete enantioselectivity. The chiral auxiliary “SAMP” is prepared using the “chiral pool” in 4 steps from (S)-proline (12) via9, 10 and 11 or in 6 steps via9, 6, 7, 8 and 11. It is shown that α-chiral aldehydes can be reduced with BH3 THF-complex to β-chiral alcohols 16 without racemization. A “synthon-controlled enantioselectivity” is demonstrated in the case of the enantioselective synthesis of (R)- and (S)-2-methylbutanal (51, 51′).

Asymmetrische Synthesen via metallierte chirale Hydrazone. Enantioselektive Alkylierung von cyclischen Ketonen und Aldehyden1

Dimethylhydrazone (DMH's) 6–10 von enolisierbaren Aldehyden und Ketonen konnen mit n-Butyllithium und/oder Lithium-diisopropylamid in Tetrahydrofuran quantitativ in α-Stellung metalliert werden. Die so erhaltenen Lithiumderivate 11–14 sind hochreaktive Kohlenstoffnucleophile. Ihre Verwendung als Enolataquivalente wird uber die Sequenz Carbonylverbindung, DMH-Derivat. Metallierung, Reaktion mit Alkylhalogeniden (→ 16, 18, 19) und Spaltung zur α-substituierten Carbonylverbindung (17) an einer Anzahl von Beispielen demonstriert. Die Alkylierungen erfolgen, von Spezialfallen abgesehen, regiospezifisch am weniger substituierten Kohlenstoffatom. Cyclohexanonderivate werden stereoselektiv axial alkyliert, was zur Darstellung von trans-disubstituierten Cyclohexanonen ausgenutzt wird. Zur quantitativen Spaltung der Dimethylhydrazone zuruck zu den Carbonylverbindungen unter milden Bedingungen (pH 7, Raumtemperatur) wurde eine neue oxidative Hydrolyse entwickelt. Die Vorteile der Methode werden kurz diskutiert.

Herstellung und synthetische Verwendung von metallierten Dimethylhydrazonen Regio‐ und stereoselektive Alkylierung von Carbonylverbindungen

4 – Alkylation of Chiral Hydrazones

Deprotonation of enantiomerically pure hydrazones and subsequent trapping with suitable electrophiles generates new stereogenic centers with excellent stereoselectivity. To liberate the original carbonyl functionality in the final products, it is necessary to cleave the hydrazone moiety. In recent years, many reagents have been developed to regenerate carbonyl compounds from the corresponding dialkylhydrazones which are compatible with a wide range of functionalities. This has allowed the use of hydrazones in the total synthesis of complex natural products. This Account is meant to be an overview of methods which are classified as oxidative, hydrolytic, and reductive cleavage procedures.

Ronald E. Erickson

Papers

Mechanism of ozonation reactions. IV. Carbon-nitrogen double bonds

Mechanism of Ozonation Reactions. II. Aldehydes

Stereochemistry of electroreductions. III. Carbon-oxygen single bonds

Mechanism of Ozonation Reactions. Nitrones

Stereochemistry of electroreductions. IV. Carbon-sulfur single bonds