Mounting evidence highlights the role of adipose tissue in the development of a systemic inflammatory state that contributes to obesity-associated vasculopathy and cardiovascular risk. Circulating mediators of inflammation participate in the mechanisms of vascular insult and atheromatous change, and many of these inflammatory proteins are secreted directly from adipocytes and adipose tissue-derived macrophages. Several factors linking obesity with an increased cardiovascular risk have been identified. The adipocyte-specific secretory protein adiponectin is a particularly promising candidate in this context. Its levels are decreased in obesity. Adiponectin may mediate some of its demonstrated cardioprotective effects through its anti-inflammatory properties. In addition to decreased expression of beneficial adipokines, secretion of a host of inflammatory factors from visceral adipose tissue may contribute to the increased cardiovascular risk associated with obesity. The cardioprotective effects of many of the most popular drug regimens corroborate these conclusions, demonstrating that along with improvements in other therapeutic end points, they mediate improvements in systemic inflammation. In some cases, these improvements are attributable to direct suppression of inflammatory signaling in adipocytes. The targeted suppression of various proinflammatory cascades in adipocytes specifically represents an exciting new therapeutic opportunity for the cardiovascular disease area.

Adipose Tissue, Inflammation, and Cardiovascular Disease

Background Endothelial function is impaired in coronary artery disease and may contribute to its clinical manifestations. Increased oxidative stress has been linked to impaired endothelial function in atherosclerosis and may play a role in the pathogenesis of cardiovascular events. This study was designed to determine whether endothelial dysfunction and vascular oxidative stress have prognostic impact on cardiovascular event rates in patients with coronary artery disease. Methods and Results Endothelium-dependent and -independent vasodilation was determined in 281 patients with documented coronary artery disease by measuring forearm blood flow responses to acetylcholine and sodium nitroprusside using venous occlusion plethysmography. The effect of the coadministration of vitamin C (24 mg/min) was assessed in a subgroup of 179 patients. Cardiovascular events, including death from cardiovascular causes, myocardial infarction, ischemic stroke, coronary angioplasty, and coronary or peripheral bypass operation...

Endothelial Dysfunction, Oxidative Stress, and Risk of Cardiovascular Events in Patients With Coronary Artery Disease

There are several well-documented functions of high-density lipoprotein (HDL) that may explain the ability of these lipoproteins to protect against atherosclerosis. The best recognized of these is the ability of HDL to promote the efflux of cholesterol from cells. This process may minimize the accumulation of foam cells in the artery wall. However, HDL has additional properties that may also be antiatherogenic. For example, HDL is an effective antioxidants. The major proteins of HDL, apoA-I and apoA-II, as well as other proteins such as paraoxonase that cotransport with HDL in plasma, are well-known to have antioxidant properties. As a consequence, HDL has the capacity to inhibit the oxidative modification of low-density lipoprotein (LDL) in a process that reduces the atherogenicity of these lipoproteins. HDL also possesses other antiinflammatory properties. By virtue of their ability to inhibit the expression of adhesion molecules in endothelial cells, they reduce the recruitment of blood monocytes into the artery wall. These antioxidant and antiinflammatory properties of HDL may be as important as its cholesterol efflux function in terms of protecting against the development of atherosclerosis.

/pdf/antiinflammatory-properties-of-hdl-20fntpehfp.pdf

Antiinflammatory Properties of HDL

A key event in atherosclerosis is a maladaptive inflammatory response to subendothelial lipoproteins. A crucial aspect of this response is a failure to resolve inflammation, which normally involves the suppression of inflammatory cell influx, effective clearance of apoptotic cells and promotion of inflammatory cell egress. Defects in these processes promote the progression of atherosclerotic lesions into dangerous plaques, which can trigger atherothrombotic vascular disease, the leading cause of death in industrialized societies. In this Review I provide an overview of these concepts, with a focus on macrophage death and defective apoptotic cell clearance, and discuss new therapeutic strategies designed to boost inflammation resolution in atherosclerosis.

Macrophage death and defective inflammation resolution in atherosclerosis.

Vascular endothelial function is essential for maintenance of health of the vessel wall and for vasomotor control in both conduit and resistance vessels. These functions are due to the production of numerous autacoids, of which nitric oxide (NO) has been the most widely studied. Exercise training has been shown, in many animal and human studies, to augment endothelial, NO-dependent vasodilatation in both large and small vessels. The extent of the improvement in humans depends upon the muscle mass subjected to training; with forearm exercise, changes are restricted to the forearm vessels while lower body training can induce generalized benefit. Increased NO bioactivity with exercise training has been readily and consistently demonstrated in subjects with cardiovascular disease and risk factors, in whom antecedent endothelial dysfunction exists. These conditions may all be associated with increased oxygen free radicals which impact on NO synthase activity and with which NO reacts; repeated exercise and shear stress stimulation of NO bioactivity redresses this radical imbalance, hence leading to greater potential for autacoid bioavailability. Recent human studies also indicate that exercise training may improve endothelial function by up-regulating eNOS protein expression and phosphorylation. While improvement in NO vasodilator function has been less frequently found in healthy subjects, a higher level of training may lead to improvement. Regarding time course, studies indicate that short-term training increases NO bioactivity, which acts to homeostatically regulate the shear stress associated with exercise. Whilst the increase in NO bioactivity dissipates within weeks of training cessation, studies also indicate that if exercise is maintained, the short-term functional adaptation is succeeded by NO-dependent structural changes, leading to arterial remodelling and structural normalization of shear. Given the strong prognostic links between vascular structure, function and cardiovascular events, the implications of these findings are obvious, yet many unanswered questions remain, not only concerning the mechanisms responsible for NO bioactivity, the nature of the cellular effect and relevance of other autacoids, but also such practical questions as the optimal intensity, modality and volume of exercise training required in different populations.

https://physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1113/jphysiol.2004.068197

Effect of exercise training on endothelium‐derived nitric oxide function in humans

Haemodynamic changes after oral administration of 30 mg/kg NG-nitro-L-arginine (L-NNA) were studied in conscious chronically instrumented mongrel dogs throughout a 24 h observation period in order to evaluate the long-term efficacy of L-NNA-induced inhibition of endothelium-dependent relaxation and its relation to plasma L-NNA level. Diastolic blood pressure remained elevated for the entire 24 h observation period, but systolic blood pressure was raised only up to the 6 h value. The hypertensive response was accompanied by bradycardia. The increase in blood pressure and the plasma L-NNA level both reached their maxima at 3 h. The plasma L-NNA level at the end of the observation period was diminished by only 21.7% with respect to the maximum increase, whilst the maximum increase in mean arterial blood pressure was attenuated by 72.2% at 24 h. These data show a dissociation between plasma L-NNA level and the respective blood pressure.

Oral N(G)-nitro-L-arginine in conscious dogs: 24 hour hypertensive response in relation to plasma levels.

Flow-mediated vasodilation (FMD) of the brachial artery: methodology and clinical relevance. Early diagnosis and risk stratification are important goals in the prevention of coronary artery disease. Endothelial dysfunction is an early feature of atherosclerosis and clinically detectable as impaired endothelium-dependent vasodilation. In 1992, a noninvasive method was described for the assessment of Eingelangt am: 14. 8. 2002, angenommen am: 4. 9. 2002. Aus der 1Klinischen Abteilung für Kardiologie, Klinik für Innere Medizin, Universität Innsbruck, der 2Abteilung für Kardiologie, Universität Wien, und der 3Abteilung für Diabetes und Stoffwechselerkrankungen, Klinik für Innere Medizin, Universität Graz. Korrespondenzadresse: Univ.-Prof. Dr. med. Franz Weidinger, Klinische Abteilung für Kardiologie, Klinik für Innere Medizin, Universität Innsbruck, Anichstraße 35, A-6020 Innsbruck; E-Mail: f.weidinger@uibk.ac.at endothelial function in the brachial artery with highresolution ultrasound, known as ”flow-mediated vasodilation” (FMD). Despite the lack of standardisation and different methodological approaches, this test has been used in many studies because of the apparent simple, non-invasive measurement. Furthermore, in the last years numerous factors have been described which can influence FMD results. The present manuscript gives an overview on prerequisites for the assessment of brachial artery endothelial function and describes possible factors influencing the test result. Also, a detailed algorithm for the measurement of endothelial function is provided, which should lead to a standardisation of this method on a national level. J Kardiol 2002; 9: 439–44. n Rationale für die nichtinvasive Untersuchung der Endothelfunktion Die Früherkennung der koronaren Herzerkrankung (KHK) stellt nach wie vor ein ungelöstes Problem dar. Die Koronarangiographie sowie Routinefunktionstests erfassen das fortgeschrittene Stadium der Erkrankung, welches sich über Jahrzehnte entwickelt. Frühe Diagnose und Risikostratifizierung sind wichtige Ziele in der Prävention und werden mit diesen herkömmlichen Methoden nur unzureichend ermöglicht. Die Endotheldysfunktion tritt im Frühstadium der Atherosklerose auf und ist klinisch als Störung der endothelabhängigen Vasodilatation als Ausdruck einer verminderten Aktivität von NO erfaßbar. Die Bestimmung der Endothelfunktion stellt eine Möglichkeit dar, um das frühe diagnostische Fenster im Atheroskleroseprozeß zu füllen. Nachdem die ersten Messungen der Endothelfunktion invasiv im Rahmen einer Herzkatheteruntersuchung durch intrakoronare Infusion von Acetylcholin erfolgten, stellten Celermajer et al. erstmals 1992 eine Methode zur nichtinvasiven Erfassung der Endothelfunktion vor [1], die als flußvermittelte Vasodilatation (FMD) bekannt wurde und mittels Ultraschall in der Brachial-, Radialoder Femoralarterie bestimmt wird. Nachfolgende Studien konnten eine gute Korrelation zwischen peripherer und koronarer Endothelfunktion nachweisen. In vielen Studien wurde die FMD bereits als Endpunkt eingesetzt, obwohl eine Standardisierung dieses Tests noch nicht erfolgt ist. Zudem sind in den letzten Jahren immer mehr Faktoren beschrieben worden, die das Ergebnis der FMD beeinflussen können. Aus diesen Gründen hat sich bis heute keine allgemeingültige Methodik der FMD-Messung etabliert. Deshalb war es das Ziel der Arbeitsgruppe „Endothelfunktion und Atherosklerose“ der Österreichischen Kardiologischen Gesellschaft, die Methode der FMD auf nationaler Ebene zu standardisieren, um die Voraussetzung für multizentrische Studien und prospektive Verlaufsuntersuchungen zu schaffen. Einflußfaktoren und Voraussetzungen für die Untersuchung 1. Tageszeit: Die Untersuchungen werden am Nachmittag (nach 12 Uhr) durchgeführt. Bei Follow-upStudien sollten die Patienten jeweils zu den gleichen Tageszeiten untersucht werden. Sowohl Etsuda et al. [2] als auch Gänzer et al. [3] konnten bei jungen, gesunden Probanden nachweisen, daß die FMD in den Morgenstunden (8.00 Uhr) signifikant niedriger ist als am Nachmittag (12–17 Uhr). Um auch kleinste Unterschiede zwischen Gruppen untersuchen zu können, empfiehlt es sich deshalb, die FMD am Nachmittag durchzuführen, da zu dieser Tageszeit eine größere Streuung der FMD-Werte zu erwarten ist. In Follow-up-Studien ist es auf jeden Fall erforderlich, die Patienten jeweils zur gleichen Tageszeit zu untersuchen, um mögliche Einflüsse von Tageszeiten zu vermeiden. In den meisten bisher publizierten Studien ist die Tageszeit nicht berücksichtigt worden, was Diskrepanzen in den Ergebnissen zumindest teilweise erklären könnte. 2. Temperatur: Die FMD sollte in Räumen, in denen die Temperatur konstant gehalten werden kann, durchgeführt werden. Die Temperatur hat einen Einfluß auf den vaskulären Tonus [4, 5] und damit vermutlich auch auf die FMD. Leeson et al. beobachteten in Kindern eine Zunahme der FMD um 0,24 % pro °C [6]. Unpublizierten Daten von Gnasso et al. zufolge For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. 440 J KARDIOL 2002; 9 (10) Flußvermittelte Vasodilatation der Arteria brachialis soll die FMD bei hoher Umgebungstemperatur geringer werden [7]. Da die Temperatur einen Einfluß auf die FMD hat, wird die FMD-Untersuchung international zumeist in klimatisierten Räumen durchgeführt. 3. Medikamente: Alle vasoaktiven Medikamente sollten am Vorabend sowie am Untersuchungstag nicht eingenommen werden. Es sollte eine genaue Medikamentenanamnese erhoben werden. Damit soll der Einfluß der Medikamente auf den vaskulären Tonus vermindert werden. Diese Vorgangsweise einer kurzen Medikamentenpause deckt sich auch mit den international üblichen Protokollen [8, 9], nach denen zum Teil die FMD-Untersuchung unter laufender Medikation durchgeführt wird [8]. Eine längere Pause (mind. 4–5 Halbwertszeiten) würde zwar jeglichen Einfluß der Medikamente verhindern, ist aber aus ethischen und praktikablen Gründen nicht zu vertreten. Zu den Medikamenten, die zu einer Verbesserung der FMD führen, zählen Statine, ACE-Inhibitoren, L-Arginin, Antioxidantien, Östrogene, Folsäure u. a. [10–17]. Eine genaue Medikamentenanamnese ist deshalb unerläßlich für die Interpretation von FMD-Ergebnissen. 4. Kaffee und Tee: Am Untersuchungstag sollten die Patienten keinen Kaffee oder Tee trinken. Kaffee und Tee führen zu einer milden Stimulation des autonomen Nervensystems [18, 19] und haben somit einen potentiellen Einfluß auf den Gefäßtonus und die FMD. Deshalb sollten die Patienten am Untersuchungstag keinen Kaffee oder Tee trinken. 5. Rauchen: Die Patienten sollten am Untersuchungstag keine Zigarette rauchen. Lekakis et al. [20, 21] sowie Motoyama et al. [22] konnten bei jungen gesunden Probanden nachweisen, daß Rauchen zu einer akuten (bis zu 90 min nach einer Zigarette) Verminderung der FMD führt. Neunteufl et al. zeigten in einer rezenten Arbeit, daß bereits die Verabreichung eines Nikotinnasensprays zu einer akuten Störung der Endothelfunktion führt [23]. Daher empfiehlt es sich, die Patienten aufzufordern, auf das Rauchen und auch auf die Einnahme von Nikotin (z. B. als Kaugummi) am Untersuchungstag oder zumindest 1,5 h vor der Untersuchung zu verzichten. 6. Einfluß von Essen auf die FMD: Die Patienten sollten am Untersuchungstag keine fettoder zuckerreiche Mahlzeit zu sich nehmen. Fettreiche Mahlzeiten können zu einer akuten Verminderung der FMD führen [24]. Dabei blieb in einer Untersuchung von Vogel et al. die FMD auch 4 h nach Einnahme signifikant vermindert im Vergleich zu einer Gruppe, die eine Mahlzeit mit niedrigem Fettgehalt zu sich nahm [24]. Allerdings konnte in einer weiteren Studie von Raitakari et al. diese Verminderung der FMD nach einer fetthaltigen Mahlzeit nicht beobachtet werden [25]. Auch die akute Hyperglykämie war in einer anderen Studie mit einer Reduktion der FMD verbunden [26]. Deshalb empfiehlt es sich, die FMD entweder am (zumindest 6 h) nüchternen Patienten durchzuführen oder die Patienten aufzufordern, keine fettoder zuckerreiche Mahlzeit zu sich zu nehmen. 7. Menstruationszyklus der Frau: Bei Frauen sollte sowohl die Zyklusphase als auch die Einnahme von Hormonpräparaten Berücksichtigung finden. Hashimoto et al. konnten zeigen, daß die FMD von der Zyklusphase abhängig ist [27]. Während die FMD-Werte in der Menstruationsphase ähnlich denen von gleichaltrigen Männern waren, stieg die FMD in der follikulären und lutealen Phase an [27]. Weitere Studien konnten auch nach Östrogeneinnahme eine Steigerung der FMD beobachten [15, 28]. Aus diesen Gründen sollte sowohl die Zyklusphase als auch die Einnahme von Hormonpräparaten in der Rekrutierung sowie in der Datenauswertung Berücksichtigung finden. 8. Brachialisdurchmesser Die Größe des Brachialisdurchmessers beeinflußt aus geometrischen und mathematischen Gründen entscheidend die FMD [1]. Patienten mit Durchmessern > 5 mm können deshalb trotz normaler Endothelfunktion reduzierte FMD-Werte aufweisen, während Patienten mit geringem Durchmesser (< 2,5 mm) bei bereits gestörter Endothelfunktion vergleichsweise hohe FMD-Werte zeigen können. Aus diesen Gründen wäre eine Korrektur der FMD nach der Größe des Brachialisdurchmessers wünschenswert. Celermajer et al. haben eine dementsprechende Formel beschrieben, die aber aufgrund ihrer Komplexität keine breite Anwendung fand [29]. Ähnliche Ausgangsdurchmesser sind vermutlich die wichtigste Voraussetzung, um die FMD zwischen verschiedenen Gruppen sinnvoll vergleichen zu können. Zusätzlich sollten Brachialisdurchmesser von > 5 mm oder < 2,5 mm Ausschlußkriterien darstellen. 9. Ruhephase: Vor Beginn der Ultraschalluntersuchung sollten die Patienten in einer entspannten Atmosphäre zumindest 10 Minuten liegen. Die 10minütige Ruhephase wurde in der Erstbeschreibung von Celermajer et al. vorgegeben und ist seither beibehalten worden, um bei allen Patienten einheitliche, standardisierte Ausgangsbedingungen zu erreichen [1]. Allerdings zeigt die Aktivierung des vegetati

Flußvermittelte Vasodilatation (FMD) der Arteria brachialis: Methodik und klinischer Stellenwert

Enhancement of spatial orientation of intravascular ultrasound images with side holes in guiding catheters

A randomised study was performed on 70 patients undergoing elective coronary by-pass procedure to examine whether the combined, perioperative, 24-hour infusion of nifedipine and metoprolol reduces the incidence of perioperative myocardial ischemia and arrhythmias. The control group received nifedipine only. Repeated assessments of serum enzyme levels and 12-lead-ECG together with a 3-channel Holter monitoring over 48h were used to classify perioperative myocardial ischemia and supraventricular and ventricular arrhythmias. The two groups did not differ with respect to their demographic data, extracorporeal circulation, aortic cross-clamping time, or number of distal anastomosis. No perioperative myocardial infarction in either group was detected. However, a significantly lower incidence of transient ischemic event was observed in the NM group as compared transient ischemic events was observed in the NM group as compared to the N group. In addition, there was a tendency towards lower CK-MB-level and peak-values of CK- and CK-MB-enzymes in the NM group. With regard to perioperative dysrhythmias, there was a significantly lower incidence of sinus tachycardia and atrial flutter/fibrillation in the NM group as compared to the N group. In addition, postoperative heart rate was lower in the NM group starting from the 6th hour after opening the aortic cross-clamp. In conclusion, the combined perioperative infusion of nifedipine and metoprolol is superior in preventing perioperative myocardial ischemia and decreasing the incidence of supraventricular arrhythmias as compared to a single-drug regimen with nifedipine.

Perioperative infusion of nifedipine and metoprolol provides antiischemic and antiarrhythmic protection in patients undergoing elective aortocoronary by-pass surgery.

The acylcarnitine transferase blocking agent, sodium 2(5-(4-chlorophenyl)-pentyl)-oxirane-2-carboxylate (Clomoxir, INN), effectively inhibits free fatty acid oxidation, thereby decreasing myocardial oxygen consumption in the normally perfused myocardium without influencing cardiodynamic parameters. As a consequence, however, arterial free fatty acid levels increase significantly. In an acute dog model, we investigated the hypothesis that the sodium 2(5-(4-chlorophenyl)-pentyl)-oxirane-2-carboxylate-induced decrease in myocardial oxygen consumption may also improve the energetic situation in the underperfused myocardium. Regional myocardial function was assessed by means of subendocardially inserted ultrasonic crystals, and changes in metabolism were measured regionally by means of a catheter inserted into a local myocardial vein in the underperfused area. The flow in the circumflex coronary artery was reduced on average by 53.5% followed 30 min later by an infusion of sodium 2(5-(4-chlorophenyl)-pentyl)-oxirane-2-carboxylate (dosage: 20 mg/kg over 20 min). Arterial free fatty acid levels continuously increased, whereas arterial glucose levels decreased. In accordance with the situation in the normally perfused myocardium, free fatty acid uptake and oxygen uptake were also reduced in the underperfused area. However, sodium 2(5-(4-chlorophenyl)-pentyl)-oxirane-2-carboxylate induced a further, transient increase in end-diastolic segment length and a sustained decrease in systolic shortening in the underperfused area, indicating a further deterioration in regional myocardial function. Control experiments with infusion of 9 g/l sodium chloride showed no change in the degree of regional myocardial dysfunction throughout the observation period.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)

Severin P. Schwarzacher

Papers

Oral N(G)-nitro-L-arginine in conscious dogs: 24 hour hypertensive response in relation to plasma levels.

Flußvermittelte Vasodilatation (FMD) der Arteria brachialis: Methodik und klinischer Stellenwert

Enhancement of spatial orientation of intravascular ultrasound images with side holes in guiding catheters

Perioperative infusion of nifedipine and metoprolol provides antiischemic and antiarrhythmic protection in patients undergoing elective aortocoronary by-pass surgery.

Effects of acylcarnitine transferase blockade on metabolism and function in the normally and underperfused canine myocardium.