Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2010;6(5) 703
ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ
КИСЛОТОЙ. КАК ИЗБЕЖАТЬ ВОЗМОЖНЫХ
ОСЛОЖНЕНИЙ?
И.В. Жиров*
Московский государственный медико-стоматологический университет
127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1
Длительная терапия ацетилсалициловой кислотой. Как избежать возможных осложнений?
И.В. Жиров*
Московский государственный медико-стоматологический университет. 127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1
Представлены сведения, касающиеся эффективности и безопасности длительной терапии ацетилсалициловой кислотой пациентов с сердечно-сосудистыми заболе-
ваниями. Показаны основные практические способы уменьшения возможных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта.
Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота, сердечно-сосудистые события, безопасность.
РФК 2010;6(5):703-708
Long-term therapy with acetylsalicylic acid. How to avoid the possible complications?
I.V. Zhirov*
Moscow State University of Medicine and Dentistry. Delegatskaya ul. 20/1, Moscow, 127473 Russia
Data about efficacy and safety of long-term therapy with acetylsalicylic acid in patients with cardiovascular diseases are presented. The main practical ways to reduce the possible
gastrointestinal complications of the treatment are discussed.
Key words: acetylsalicylic acid, cardiovascular events, safety.
Rational Pharmacother. Card. 2010;6(5):703-708
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): izhirov@mail.ru
Введение
Ацетилсалициловая кислота (АСК) — лекарственный
препарат, ставший легендой современной клинической
медицины. На протяжении более чем 100 лет он
прочно входит в арсенал врачей различных специ-
альностей. Однако, несмотря на такой длительный срок,
потенциал АСК раскрыт далеко не полностью. Во мно-
гом это связано с тем, что в средствах массовой ин-
формации длительный прием любых антиагрегантов
покрыт ореолом «небезопасности». Кроме того, наши
пациенты находятся под мощным прессингом некаче-
ственной рекламной информации, что ведет к приему
многочисленных биологически активных веществ и пи-
щевых добавок с сомнительной эффективностью. Од-
нако данные доказательной медицины свидетель-
ствуют о несомненной эффективности и безопасности
применения АСК в клинической практике.
Патогенетическое обоснование
применения АСК при ИБС
Обострение ишемической болезни сердца (ИБС) свя-
зано с повреждением атеросклеротической бляшки —
разрывом ее поверхности и формированием внутри-
сосудистого тромбоза [1-3]. Ключевую роль в этом про-
цессе играют тромбоциты, агрегация и активация ко-
торых ведет к лавинообразному увеличению тромба.
Поэтому применение препаратов, способных угне-
тать функцию тромбоцитов, является основой страте-
гии лечения обострения ИБС и его профилактики [3-
4]. В зависимости от влияния на один из путей активации
тромбоцитов все антитромбоцитарные препараты де-
лятся на несколько групп (Табл. 1).
Механизм действия АСК заключается в необрати-
мом ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов с
последующим уменьшением синтеза тромбоксана A
2
и простациклина этими клеточными элементами. Тем
самым эффективно уменьшается прогрессирование
внутрикоронарного тромба [3-5].
АСК при первичной профилактике ИБС
Достаточно напряженные дискуссии в последнее вре-
мя ведутся касательно возможности применения АСК
для первичной профилактики ИБС. Следует сказать, что
атеросклероз очень часто протекает бессимптомно, а
при ряде предрасполагающих факторов (например, са-
харный диабет) его развитие происходит достаточно
бурно и быстро. Поэтому назначение антитромбоци-
тарных средств в качестве первичной профилактики яв-
ляется оправданным.
Наиболее значимой проблемой, стоящей перед
врачом при решении вопроса о назначении АСК тако-
му пациенту, является проведение анализа польза-риск.
Сведения об авторах:
Жиров Игорь Витальевич — д.м.н., доцент кафедры скорой ме-
дицинской помощи МГМСУ, ст.н.с. отдела заболеваний миокарда
и сердечной недостаточности НИИ клинической кардиологии им.
А.Л. Мясникова РКНПК Российского кардиологического научно-
производственного комплекса
704 Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2010;6(5)
Длительная терапия ацетилсалициловой кислотой
Совсем недавно был опубликован мета-анализ инди-
видуальных данных пациентов Antithrombotic Trialists
Collaborators, куда были включены результаты шести ран-
домизированных клинических исследований по пер-
вичной профилактике [6]. В мета-анализ вошли све-
дения о 95 000 субъектах и 3 554 серьезных сердеч-
но-сосудистых событиях (ССС). Основные данные
представлены в таблице 2.
Уменьшение абсолютного риска при первичной
профилактике было гораздо ниже, чем при вторичной
профилактике (которая также анализировалась). В
исследованиях по первичной профилактике прием
АСК сопровождался уменьшением частоты серьезных
коронарных событий на 18%, однако показатели аб-
солютного снижения были незначительными (0,28%
против 0,34% в год, ОР=0,82, p<0,0001). Данный эф-
фект почти полностью был связан с уменьшением ко-
личества нефатальных инфарктов миокарда (ИМ).
При этом не выявлено различий в коронарной смерт-
ности [6].
При первичной профилактике не выявлено изме-
нений частоты инсульта (геморрагического, ишеми-
ческого или суммы всех инсультов), хотя при вторич-
ной профилактике АСК был ассоциирован с досто-
верным уменьшением частоты развития любого ин-
сульта. Если обсуждать только результаты, касающие-
ся фатальных инсультов, то фатальные геморрагиче-
ские инсульты превышают количество фатальных ише-
мических инсультов (82 против 53) и эффективность
терапии АСК отсутствует [6].
Учитывая то, что АСК не оказывал достоверного влия-
ния на частоту фатальных инсультов, фатальных исходов
ИБС, других сосудистых смертей, естественным является
факт отсутствия влияния на сосудистую смертность при
первичной профилактике (ОР=0,97, p=0,7). Также не
уменьшилась частота внесосудистой смерти (ОР=0,93,
p=0,1), смерти по неизвестным причинам (ОР=0,96,
p=0,7), общей смертности (ОР=0,95, p=0,1) [6].
На конгрессе ЕОК в Барселоне были представлены
результаты исследования AAA (Aspirin for Asymptomatic
Atherosclerosis). В него были включены 3 350 пациен-
тов с низким лодыжечно-плечевым индексом (<0,95)
и отсутствием атеросклеротической симптоматики. В
течение 8,2 лет (средний срок наблюдения) участни-
ки получали 100 мг АСК или плацебо. Показано от-
сутствие различий между группами. Однако необходимо
отметить очень низкую приверженность лечению в дан-
ном исследовании (60%) и другие методологиче-
ские изъяны данной работы, связанные в том числе и
с выборкой пациентов [7].
Существует универсальное мнение, что при наличии
у больного с диабетом ранее перенесенного ССС не су-
ществует сомнений в необходимости приема АСК. В
2008 г. в двух исследованиях не было получено дан-
ных о достоверном влиянии АСК на ССС у лиц с диа-
бетом [8,9]. В исследовании JPAD (Japanese Primary Pre-
vention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes) не вы-
явлено какого-либо достоверного снижения частоты CCC
на фоне назначения АСК у 2539 пациентов с диабетом
без ИБС [8]. В исследовании POPADAD (the Prevention
Of Progression of Arterial Disease And Diabetes) также не
Группа препаратов Лекарственные средства
Ингибиторы циклооксигеназы Ацетилсалициловая кислота
Блокаторы фосфолипазы C Тиклопидин
Блокаторы АДФ-рецепторов Клопидогрел
Прасугрел
Тикагрелор
Блокаторы рецепторов Абциксимаб
гликопротеина IIb/IIIa Тирофибан
Эптифибатид
Таблица 1. Классификация антитромбоцитарных
средств
ССС АСК Контроль ОР (95% ДИ) p
Нефатальный ИМ 596 (0,18) 756 (0,23) 0,77 (0,67-0,89) нд
Смерть от ИБС 372 (0,11) 393 (0,12) 0,95 (0,78-1,15) нд
Любое серьезное коронарное событие 934 (0,28) 1115 (0,34) 0,82 (0,75-0,90) 0,00002
Нефатальный инсульт 553 (0,17) 597 (0,18) 0,92 (0,79-1,07) нд
Смерть от инсульта 119 (0,04) 98 (0,03) 1,21 (0,84-1,74) нд
Любой инсульт 655 (0,20) 682 (0,21) 0,95 (0,85-1,06) 0,4
Другая сосудистая смерть 128 (0,04) 146 (0,04) 0,89 (0,64-1,24) нд
Любая сосудистая смерть 619 (0,19) 637 (0,19) 0,97 (0,87-1,09) нд
Любое серьезное сосудистое событие 1671 (0,51) 1883 (0,57) 0,88 (0,82-0,94) 0,0001
Данные представлены в виде абсолютных значений (годичного риска). Сосудистая смерть = смерть от ИБС + смерть от инсульта + другая сосудистая смерть
(внезапная смерть, смерть от ТЭЛА, смерть от любого кровотечения). ИМ — инфаркт миокарда, ОР — относительный риск, нд — недостоверно
Таблица 2. Серьезные сердечно-сосудистые события в исследованиях по первичной профилактике
(по [6] с изменениями)
Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2010;6(5) 705
Длительная терапия ацетилсалициловой кислотой
подтвердилась гипотеза эффективности АСК у 1300
больных диабетом с низким лодыжечно-плечевым
индексом без признаков ИБС [9].
Недавно был закончен мета-анализ, посвященный
изучению пользы и риска приема низких доз АСК у лиц
с диабетом без ИБС. В него были включены данные ше-
сти исследований (10 117 пациентов) [10]. Результа-
ты представлены в таблице 3.
Полученные результаты расходятся с имеющимися ре-
комендациями. В анализе, скорректированном по полу,
АСК достоверно уменьшал риск ИМ на 43% (индекс рис-
ка (ИР) 0,57, 95% ДИ 0,34-0,94; p=0,03), но не ока-
зывал достоверного влияния на женщин [10]. Возмож-
ным объяснением этого является недостаточная мощность
исследований, включенных в мета-анализ. Ожидае-
мая польза не должна быть меньше риска серьезных кро-
вотечений, особенно у пациентов с низким сердечно-
сосудистым риском, пожилых лиц (>70 лет).
Требуется проведение дальнейших рандомизиро-
ванных исследований. В настоящее время продолжаются
два исследования, которые могут дать окончательный
ответ на вопросы о риске и пользе АСК при первичной
профилактике у пациентов с диабетом: ASCEND (A Study
of Cardiovascular Events in Diabetes) и ACCEPT-D (the As-
pirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular
Events Prevention Trial in Diabetes).
Согласно Haynes R. et al. [11], до момента назначе-
ния АСК следует дать пациенту рекомендации по пре-
кращению курения, гликемическому контролю, а так-
же использовать статины и ингибиторы АПФ. Необхо-
димо подчеркнуть также необходимость контроля АД.
Однако большинство научных обществ, включая
AHA, ACC, ESC и EASD (Европейская ассоциация по из-
учению диабета), рекомендуют использование АСК для
первичной сердечно-сосудистой профилактики. Учи-
тывая необходимость соблюдения баланса польза/риск,
четко выделяются целевые группы пациентов (табл. 4).
Необходимость тщательного и сбалансированного
подхода к назначению АСК для первичной профилак-
тики диктуется возможным возникновением побочных
эффектов такой терапии, к числу наиболее грозных из
которых относятся кровотечения. Очевидно, что решение
вопроса о применении АСК должно быть взвешенным
и основываться на грамотной стратификации риска раз-
вития сердечно-сосудистой патологии у конкретного
больного.
АСК в первые часы ОКС
Абсолютно всем пациентам с ОКС как можно рань-
ше следует принять нагрузочную дозу АСК — 160-325
мг некишечнорастворимых форм под язык. Допусти-
мой альтернативой является использование внутри-
венной формы АСК (250-500 мг) и АСК в виде рек-
тальных суппозиториев. Противопоказаниями к при-
менению нагрузочной дозы являются активные желу-
дочно-кишечные кровотечения, известная гиперчув-
ствительность к АСК, тромбоцитопении, тяжелая пече-
ночная недостаточность. Применение других несте-
роидных противовоспалительных средств (НПВС) и се-
лективных ингибиторов ЦОГ-2 приводит к повышению
риска смерти, рецидивов ОКС, разрывам миокарда и
другим осложнениям. При возникновении ОКС все пре-
параты из групп НПВС и ингибиторов ЦОГ-2 следует от-
менить [16-17].
Конечная точка ОР 95% ДИ p
Серьезные ССС 0,90 0,81-1,00 0,06
ИМ 0,86 0,61-1,21 0,37
Инсульт 0,83 0,60-1,14 0,25
Сердечно-сосудистая смертность 0,94 0,72-1,23 0,68
Общая смертность 0,93 0,82-1,05 0,22
Таблица 3. Относительный риск при приеме АСК
(по сравнению с плацебо или отсутствием
АСК) у пациентов с диабетом (по [10]
с изменениями)
Рекомендации Принцип профилактики
РМОАГ, 2008 Низкая доза АСК (75 мг) показана пациентам старше 50 лет с умеренным повышением уровня сывороточного
креатинина или с очень высоким риском сердечно-сосудистых событий даже при отсутствии других
сердечно-сосудистых заболеваний
Для минимизации риска геморрагического мозгового инсульта лечение АСК может быть начато только после
достижения уровня АД менее 140/90 мм рт.ст.
ВНОК, 2008 Всем больным со стабильной стенокардией при отсутствии противопоказаний
AHA/ACC, 2002 Всем пациентам с высоким риском развития любого сердечно-сосудистого заболевания
(в ближайшие 10 лет более 10%)
ECS/ESH, 2007 Всем пациентам с артериальной гипертонией в возрасте старше 50 лет и с небольшим повышением уровня креатинина
или с высоким сердечно-сосудистым риском. В этих случаях польза от снижения риска инфаркта миокарда гораздо
выше, чем риск кровотечений
Таблица 4. Использование АСК в схеме профилактики у пациентов без предшествующих сердечно-сосудистых
событий [12-15]
706 Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2010;6(5)
Длительная терапия ацетилсалициловой кислотой
АСК при вторичной
профилактике ИБС
АСК является эффективным препаратом у пациен-
тов с окклюзирующими поражениями сосудов. При вто-
ричной профилактике эффективность антитромбоци-
тарных препаратов значимо превосходит возможные
риски. На фоне приема аспирина почти на четверть
уменьшается годичный риск серьезных сосудистых
событий (нефатального ИМ, нефатального инсульта,
сосудистой смерти) [2,4,8-11]. Известно также, что АСК
при вторичной профилактике снижает общую смерт-
ность на 10% вследствие влияния на сосудистые при-
чины [8-11].
АСК широко применяется при вмешательствах на ко-
ронарных артериях. При стабильном состоянии боль-
ного применение препарата следует прекратить за 7–
10 дней до операции аортокоронарного шунтирования
(АКШ). В то же время, показана целесообразность ран-
него (через 24–48 ч после АКШ) возобновления прие-
ма АСК в дозах 100-325 мг в сутки. АСК при назначе-
нии в раннем периоде после операции коронарного
шунтирования снижает частоту тромбоза шунтов в
среднем на 50% [4-5].
Опубликованы результаты специального обзора
данных рандомизированных контролируемых иссле-
дований по медикаментозной терапии у больных ИБС
после АКШ [18]. В каждое исследование (анализиро-
валась база данных MEDLINE с 1966 по 2004 г.) были
включены более 100 больных, и длительность меди-
каментозного лечения превышала 12 мес. Авторами
было найдено 8 рандомизированных исследований,
проведенных у более 2500 больных, в которых после
АКШ АСК применялась в дозах от 325 до 1200 мг/сут.
Было показано, что назначение АСК (с 1 дня после АКШ)
и постоянный ее прием в дальнейшем в течение 12 мес
существенно и статистически достоверно снижает ча-
стоту окклюзий коронарных шунтов. АСК с успехом при-
меняется при проведении чрескожных коронарных вме-
шательств (ЧКВ) [19]. В этих случаях АСК подавляет ак-
тивацию тромбоцитов, связанную с повреждением
эндотелия после интракоронарных вмешательств и
таким образом препятствует развитию раннего стено-
зирования стента или рестенозирования коронарных
артерий. В контролируемом исследовании М–HEART
II применение АСК показало выраженное улучшение
клинического прогноза и снижение частоты рестено-
за по сравнению с приемом плацебо (30% против 41%)
[20]. Частота инфаркта миокарда через 6 мес приема
составляла 5,7% на плацебо и снизилась до 1,2% при
приеме АСК.
Несомненная польза от применения АСК при вто-
ричной профилактике доказывается единодушием
всех экспертных групп и научных обществ (табл. 5).
Вопросы безопасности
долговременной терапии АСК
Терапия АСК, как и другими НПВС, ассоциирована
с развитием неблагоприятных побочных эффектов
(табл. 6).
С практической точки зрения, к числу наиболее важ-
ных способов уменьшения таких осложнений можно от-
нести следующее.
Выбор дозы АСК
Существует четкая линейная зависимость между су-
точной дозой АСК и частотой развития неблагоприятных
явлений. Так, по данным исследования CURE, частота
желудочно–кишечных кровотечений напрямую зави-
сит от дозы АСК: при дозе менее 100 мг/сут жизнен-
но опасные кровотечения наблюдались у 1,2% боль-
ных; при дозе от 100 до 161 мг/сут — у 1,7%; и при дозе
АСК более 200 мг/сут — у 2,5% больных [22]. Учиты-
вая, что максимальное снижение риска сердечно-со-
судистых событий ассоциировано с дозой АСК 75-150
мг/сут, в имеющихся отечественных и зарубежных ре-
комендациях четко прописан именно этот диапазон.
Прием АСК в дозах менее 75 мг/сут является не-
эффективным, а в дозах более 150 мг/сут сопряжен с
неблагоприятным изменением баланса польза/риск.
Учет индивидуальных
характеристик пациента
Существуют факторы, повышающие риск развития
осложнений на фоне применения АСК. К ним относятся
злоупотребление алкоголем и другими психоактивными
веществами; возраст старше 60 лет; необходимость
двойной антитромбоцитарной терапии/приема анти-
Рекомендации Принцип терапии
ВНОК, 2007 Однозначно рекомендована
ESC, 2008 Класс рекомендаций наивысший
АНА/АСС, 2008 Длительность приема —
АССР, 2007 неопределенно долго
Таблица 5. Рекомендации по применению АСК
при вторичной профилактике ИБС
Нежелательные явления Частота
Аллергические реакции 1,5-2%
НПВС-гастропатия около 30%
НПВС-энтеропатия 10-40%
Образование язв/эрозий ЖКТ 3%
Кровотечения из ЖКТ менее 1%
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
Таблица 6. Осложнения длительной
терапии АСК [21]
Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2010;6(5) 707
Длительная терапия ацетилсалициловой кислотой
коагулянтов; других НПВС; кортикостероидов; отяго-
щенность анамнеза по какой-либо патологии желу-
дочно-кишечного тракта [23]. К этой категории паци-
ентов необходимо подходить особенно тщательно, и
в процессе лечения следует проводить постоянный мо-
ниторинг состояния слизистой желудочно-кишечного
тракта (ЖКТ) [23].
Применение защитных средств
В зависимости от риска возникновения гастроин-
тестинальных осложнений возможны два способа
протекции слизистой ЖКТ. При наиболее высоком
риске показано проведение стандартных схем эради-
кации H.pylori. У других больных внедрение в ком-
плексную схему лечения ингибиторов протонной пом-
пы, в частности пантопразола, позволяет значимо
уменьшить количество осложнений со стороны ЖКТ.
Схема назначения представлена на рисунке.
Следует отметить, что использование препаратов из
группы H
2
-блокаторов возможно в случае, если боль-
ной получает двойную антитромбоцитарную терапию
[23]. Вопрос взаимодействия клопидогрела и инги-
биторов протонной помпы пока окончательно не решен.
Выбор формы АСК
Внедрение в широкую практику кишечнораствори-
мых форм АСК не позволил решить проблему воз-
никновения осложнений со стороны ЖКТ. Это связано
с тем, что такие эффекты обусловлены системным
влиянием АСК. К числу возможных механизмов отно-
сят индукцию апоптоза, повышение окислительного
стресса, снижение синтеза простагландинов и других
веществ, защищающих слизистую ЖКТ [24].
Одним из вариантов снижения количества га-
строинтестинальных осложнений, особенно так назы-
ваемых «малых», относящихся к группе НПВС-гастро-
и энтеропатий, является использование комбиниро-
ванной формы, содержащей различные антацидные
средства. Применение с этой целью так называемых «бу-
ферных форм» АСК не привело к ожидаемому эффекту,
так как в эти препараты входили большие дозы АСК (бо-
лее 325 мг) [25]. Решением данной проблемы является
применение низкодозовых форм АСК, содержащих ми-
нимально эффективные дозы препарата (75-150 мг)
и антациды (в частности, гидроксид магния).
Использование данного способа повышения без-
опасности лечения рекомендовано совместными ре-
комендациями Американской ассоциации сердца и
Американской гастроэнтерологической ассоциации
[23]. Следует подчеркнуть, что использование кишеч-
норастворимых форм и добавление антацидов не ве-
дет к снижению частоты кровотечений [23]. Вместе с тем,
следует помнить, что развитие даже «малых» или «не-
значимых» симптомов значимо влияет на привер-
женность лечению — показатель, чрезвычайно важный
при долгосрочной терапии. Именно уменьшение симп-
томов, связанных с гастропатией, описано при ис-
пользовании форм АСК, содержащих антациды [23,26].
Заключение
Таким образом, известная уже более 100 лет аце-
тилсалициловая кислота до настоящего времени за-
нимает одну из лидирующих позиций в лечении и про-
филактике ИБС. В рекомендациях Европейского об-
щества кардиологов по профилактике сердечно-сосу-
дистых заболеваний четко говорится о том, что при-
менение антитромбоцитарных средств, в частности АСК,
значимо уменьшает риск сердечно-сосудистых собы-
тий у пациентов с клиническими проявлениями ате-
росклероза. У пациентов, не имеющих клинической
симптоматики, увеличение риска геморрагических
осложнений (как инсультов, так и гастроинтестиналь-
ных) требует дифференцированного применения АСК,
учитывая пользу и риски в каждом конкретном случае
[27]. Существуют многочисленные способы профи-
лактики осложнений длительной терапии АСК, кото-
рые могут применяться в реальной клинической прак-
тике.
Рисунок. Минимизация гастроинтестинальных осложнений антиагрегантной терапии [23]
Тест на H.pilory
и эрадикация
Ингибиторы
протонной помпы
Анамнез язвенных осложнений или язвенной болезни
(без осложнений)
да
да
нет
Потребность в дезагрегантной терапии
Желудочно-кишечные кровотечения, потребность в двойной
дезагрегантной терапии, сочетание с антикоагулянтами
2 фактора риска:
Возраст > 60 лет
Прием кортикостероидов
Дисперсия или симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни