How Cells Coordinate Growth and Division

During the cell cycle, major bulk parameters such as volume, dry mass, total protein, and total RNA double and such growth is a fundamental property of the cell cycle. The patterns of growth in volume and total protein or RNA provide an "envelope" that contains and may restrict the gear wheels. The main parameters of cell cycle growth were established in the earlier work when people moved from this field to the reductionist approaches of molecular biology, but very little is known on the patterns of metabolism. Most of the bulk properties of cells show a continuous increase during the cell cycle, although the exact pattern of this increase may vary. Since the earliest days, there have been two popular models, based on an exponential increase and linear increase. In the first, there is no sharp change in the rate of increase through the cycle but a smooth increase by a factor of two. In the second, the rate of increase stays constant through much of the cycle but it doubles sharply at a rate change point (RCP). It is thought that the exponential increase is caused by the steady growth of ribosome numbers and the linear pattern is caused by a doubling of the structural genes during the S period giving an RCP--a "gene dosage" effect. In budding yeast, there are experiments fitting both models but on balance slightly favoring "gene dosage." In fission yeast, there is no good evidence of exponential increase. All the bulk properties, except O2 consumption, appear to follow linear patterns with an RCP during the short S period. In addition, there is in wild-type cells a minor RCP in G2 where the rate increases by 70%. In mammalian cells, there is good but not extensive evidence of exponential increase. In Escherichia coli, exponential increase appears to be the pattern. There are two important points: First, some proteins do not show peaks of periodic synthesis. If they show patterns of exponential increase both they and the total protein pattern will not be cell cycle regulated. However, if the total protein pattern is not exponential, then a majority of the individual proteins will be so regulated. If this majority pattern is linear, then it can be detected from rate measurements on total protein. However, it would be much harder at the level of individual proteins where the methods are at present not sensitive enough to detect a rate change by a factor of two. At a simple level, it is only the exponential increase that is not cell cycle regulated in a synchronous culture. The existence of a "size control" is well known and the control has been studied for a long time, but it has been remarkably resistant to molecular analysis. The attainment of a critical size triggers the periodic events of the cycle such as the S period and mitosis. This control acts as a homeostatic effector that maintains a constant "average" cell size at division through successive cycles in a growing culture. It is a vital link coordinating cell growth with periodic events of the cycle. A size control is present in all the systems and appears to operate near the start of S or of mitosis when the cell has reached a critical size, but the molecular mechanism by which size is measured remains both obscure and a challenge. A simple version might be for the cell to detect a critical concentration of a gene product.

Growth during the cell cycle.

Publisher Summary This chapter discusses the protozoan nucleus. The nuclei of tissue cells of multicellular organisms are of rather uniform appearance. As a rule, chromosomes are not recognizable in them. In contrast, chromocentric nuclei are absent in protozoa. Aside from two exceptions, heterochromatin, including sex chromosomes, is unknown in unicellular organisms. The appearance of resting nuclei in protozoa is determined to a high degree by the variability of the chromosomal material. In protozoa, the chromosomes undergo changes of form and structure in connection with the coiling cycle similar to those of higher organisms. The chromosomes are often quite uncoiled and extended in the interphasic type of resting nuclei and are more or less tightly coiled in the non-interphasic or chromosomal type. the quantity and distribution of the nucleolar material may also be responsible for the appearance of protozoan nuclei. One frequently encountered type is the karyosome nucleus, which is characterized by a single centrally located nucleolus. It is found in interphasic and in chromosomal resting nuclei of euglenoids and foraminiferans.

The Protozoan Nucleus

I. ECOLOGY AND EVOLUTION. 1. You Bet Your Life: Life -History Strategies in Fluctuating Environments, Steve Ellner, North Carolina State University. 2. The Evolution of Species' Niches: Population Dynamic Perspectives, Robert D. Holt and Richard Gomulkiewicz. 3. Reflections on Models of Epidemics Triggered by the Case of Phocine Distemper Virus Among, Odo Diekmann. 4. Simple Representations of Biomass Dynamics in Structured Populations, R.M. Nisbet, E. McCauley, W.S.C. Gurney, W.W. Murloch, and A.M. de Roos. 5.Ancestral Inference from DNA Sequence Data, Simon Tavare. II. CELL BIOLOGY. 6. Signal Transduction and Second Messenger Systems, Hans Othmer. 7 The Eukaryotic Cell Cycle: Molecules - Mechanisms and Mathematical Models, John Tyson, Kathy Chen, and Bela Novak. 8 Mathamatical Models of Hematopoietic Cell Replication and Control, Michael Mackey. 9 Oscillations and Multistability in Delayed Feedback Control, John Milton and Jennifer Foss. 10 Calcium and Membrane Potential Oscillations with Applications to Insulin- Secreting Pancreatic Beta-Cells, Arthur Sherman. III. PHYSIOLOGY. 11. Mathamatical Modeling of Muscle Crossbridge Mechanics, Edward Pate. 12. THe Topology of Phase Resetting and the Entertainment of Limit Cycles, Leon Glass. 13. Modeling the Interaction of Cardiac Muscle with Strong Electric Fields, Wanda Krassowska. 14. Fluid Dynamics and Fiber Architecture of the Heart and its Valves, Charles S. Peskin and David M. McQueen. 15. Bioconvection, N.A. Hill. A. Age Structured Models, Frederick R. Alder. B. Qualitative Theory of Ordinary Differential Equations, Mark A. Lewis and Hans G. Othmer. C. An Introduction to Partial Differential Equations, Hans G. Othmer. Author/Editor Index. Subject Index. List of Contributors. Colophon.

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Case Studies in Mathematical Modeling: Ecology, Physiology, and Cell Biology

Formentwicklung der Seiten- und des 3. Ventrikels, Histogenese und Chemodifferenzierung des Ventrikelependyms und der Plexus chorioidei der Ratte (163 Tiere) vom 14. Embryonaltag bis zum 40. Lebenstag und bei erwachsenen Kontrolltieren werden lichtmikroskopisch untersucht. Die wesentlichsten Formmerkmale der Ventrikel sind bis zur Geburt ausgepragt. Die Anpassung an die weitere Grosenzunahme des Gehirns ist jedoch erst etwa am 30. Lebenstag abgeschlossen. — Die Bildung der Plexus chorioidei beginnt im Seitenventrikel am 15., im 3. Ventrikel am 17. Embryonaltag. Der Glykogengehalt des Plexusepithels nimmt bis zur Geburt zu und wird bis zum 15. Lebenstag vollstandig reduziert. Die postnatale Aktivitatszunahme der verschiedenen Dehydrogenasen (NADH, NADPH, SDH, LDH, β-HB-DH, Glu-6-DH), Cytochromoxidase und sauren Phosphatase im Plexusepithel ist etwa am 30. Lebenstag beendet. — Die Histogenese des zunachst mehrreihigen Ependyms aus der Matrix beginnt am 18. Embryonaltag. Die Aktivitat der verschiedenen Fermente steigt pranatal nur masig an. Im Seitenventrikel tritt Wimpernependym auf; hier ist die morphologische Differenzierung an der medialen Wand (Hippocampusformation) am 3. Lebenstag, an der lateralen Wand (gleichzeitig mit der Ruckbildung der subependymalen Zellschicht) zwischen dem 11. und 21. Lebenstag, die Chemodifferenzierung bis zum 30. Lebenstag abgeschlossen. Im 3. Ventrikel beginnt am 19. Embryonaltag die Differenzierung in Wimpernependym und Tanycytenependym; letzteres besitzt keine Wimpern, entsendet jedoch lange Zellfortsatze in den Hypothalamus und zur basalen Oberflache des Zwischenhirns. Es kleidet nur den ventralen Ventrikelbezirk (Radix und Rec. infundibuli, Rec. inframammillaris) aus und kommt auch in einer schmalen mittleren Zone, dem Wimpernependym unterlagert, vor. Das Wimpernependym des 3. Ventrikels erreicht etwa gleichzeitig mit der morphologischen Reifung zwischen dem 5. und 10. Lebenstag die Fermentaktivitat erwachsener Kontrolltiere. Morphologische und histochemische Differenzierung des Tanycytenependyms sind dagegen erst am 34. Lebenstag abgeschlossen. Wimpernependym und Tanycytenependym unterscheiden sich nicht nur morphologisch, sondern auch in ihrem Fermentmuster: ATPase fehlt im Wimpernependym, saure Phosphatase, Bernsteinsauredehydrogenase, Cytochromoxidase und β-Hydroxibuttersauredehydrogenase zeigen keine Aktivitat im Tanycytenependym. Die anderen nachgewiesenen Fermente besitzen — mit Ausnahme der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase — die relativ hochste Aktivitat im Wimpernependym. Die Fermentaktivitat tritt im Wimpernependym vorwiegend apikal, in den Tanycyten uber die ganze Zelle verteilt und in den Fortsatzen auf. Das Enzymmuster des Wimpernependyms wird als Ausdruck eines oxidativen Energiestoffwechsels im Dienst der Wimpernmotorik gewertet. Die Fermentausstattung des Tanycytenependyms deutet auf moglicherweise hier ablaufende Synthesevorgange hin.

Über die Entwicklung von Ependym und Plexus chorioideus der Ratte

Das Problem der sog. potentiellen Unsterblichkeit der Einzelligen, das AuousT W3~2ISMANN dutch seinen bertihmten Auisatz vom Jahre 1882 aufgeworfen und das seitdem eine reiche experimentelle Bearbeitung erfahren hatte, war durch Versuche an der Volvocinee Eudorina elegans rein sachlich im Sinne W~ISMANNS entschieden worden. Dieses Flagellat wurde im Laufe yon IO Jahren rein agam fiber 35oo Generationen bei gleicher Teilungsrate geztichtet, otme dab aus inneren Grfinden in den spi~teren Generationen sog. physiologische Degenerationen und Depressionen auft ra ten (HARTIvIANN 1921). Mit WEISMANN kann man daher annehmen, dab bei den Protozoen Assimilation, ~Vachstum und Teilung ungehindert ad inf ini tum welter gehen k6nnen. Dagegen ist es nicht ang~ngig, mit W'EISMANN diese Ffi, higkeit der Einzelligen als ,,Unsterblichkeit\" zu bezeichnen und den Protozoen ein Altern und einen physiologischen Tod abzusprechen. Diese Begriffe, die urspriinglich fiir die Verh~ltnisse der hSheren Tiere geprXgt und die bier eng mit dem Begriff der ,,I,~dividualit~it\" verlmfipft sind, wurden n~mlich bei den Protozoen yon WEISMANN und seinen Nachfolgern unbedenklich auf Generationsreihen, also ganze Folgen yon Individuen, yon einer Geschlechtsgeneration zur andeten fibertragen. Einen Tod kann es aber nach dem Sinne, der diesem Begriff innewohnt, nur bei Individuen geben; nur bier hat die Frage nach Tod und Unsterblichkeit eine Berechtigung. Ich hat te nun schon frfiher mehrmals im AnschluB an GOETrE zun~chst dutch vergleichend entwicklungsgeschichtliche Betrachtungen den Nachweis zu Iiihren versucht, dab es einen natiirlichen physiologischen Tod, einen Individualtod, aueh bei Protozoen gibt, wobei Tod und Fortpflanzung zusammenfallen. Ja, viele Formen, speziell solche mit multipler Vermehrung, weisen sogar bei der Fortpflanzung, ihrem Tode, eine mehr oder minder groBe Leiche auf, auf deren Vorkommen bekanntlich WEISMANN bei der Definition des Todes den Hauptwert gelegt hat. Diese Formen sind aber durch alle f3berg~nge mit solehen verbunden, bei denen der ganze Zelleib bei der Fortpflanzung wieder Verwendung findet. Alien diesen Formen ist abet, selbst beim Fehlen einer Leiche, gemeinsam der scharfe Abschlufi einer individuellen Entwicl~lung, der mit der Fortpflanzung zusammenf~llt, und der Beginn einer neuen Entwicklung, d e r m i t diesem ProzeB einsetzt. In dieser Form l~iBt sich ein , ,Individnaltod\" auf alle Protisten, auch die mit einfacher Zweiteilung, ausdehnen. Da aber nicht der formale Nachweis eines physiologischen Todes das wesentliche physiologische Problem ist, sondern die Frage nach einem individuellen AItern, so babe ich es fiir richtig gehalten, um nicht in blol3en Wortstreitigkeiten und Begriffsspaltereien stecken zu bleiben, das bier vorliegende Problem in eine scharf formulierte physiologisclle Fragestellung zu bringen, die ex* perimentell geprfift werden kann. Dieselbe lautet: , ,Ist es mSglich, geschlossene biologische Systeme dauernd in Assimilation und Wachstum zu halten ohne Altersund Degenerationserscheinungen und ohne Redulction des Systems dutch Teilung und sonstige Regutierung? Oder anders ausgedrfickt: Sind mit der A~imitat ion und dem Wach~tum aueh bei Protisten, die sieh nu t dutch Zweiteilung ver~ mehren, ]ortschreitende EntwicklungsvorgSnge, also ein AItern, verbunden, und bedeutet die Fartp]tanzung bzw. die Zetlteilung bereits eine Ve~,]i~ngung dieser Systeme? Daran h~itie sich noch die andere Frage anzuschlieBen: Is t es m6glich, die ve.r]i~ngende Wirkung der Fortp]tanzung dutch eine andere Regulation des Systems zu ersetzen?\" Ich babe nun bereits in frfiheren Mitteilungen fiber eine Methode und Versuche berichtet, dutch die eine Beantwortung der letzten Fragestellung mSglich ist. Diese setzt zwar bis zu einem gewissen Grade die Beantwortung der ersten, und zwar im Sinne einer verjtingenden Wirkung der Fortpflanzung, voraus; immerhin werden Versuche, die sich nur mit der experimentellen Prfifung der letzten Frage befassen, nnter Umst~nden auch eine Beantw6rtung der ersten bereits in sich schlieBen. Es war nun zwar m6glich, wie Versnche an Volvocineen (spez. Gonium sociale) gezeigt haben, die Fortpflanzung zu unterdrficken nnd die Zellen dauernd in Assimilation und Wachstum zu erhalten, wobei Riesenzellen yon vierfach gr613erem Durchmesser entstehen, die wochenlang am Leben bleiben. (Normalerweise teilt sich Gonium nach 24--48 Stunden.) Die Kulturen yon Riesenzellen sterben aber immer nach l~ngerer oder kfirzerer Zeit v611ig aus, wenn ihnen nicht reehtzeitig die M6glichkeit zur Fortpflanzung gegeben wird. Da abet nicht festzustellen ist, ob das Aussterben dutch das gesteigerte Wachstum oder dutch die Unterdriickung der Fortpflanzung herbeigeffihrt wird, so konnten derartige Versuche die Frage nicht zur Entscheidung bringen. Es muBte daher eine Regulation ausfindig gemacht werden, durch welche die Fortpflanzung unterdrfickt, zugleich aber die angenommene verjfingende Wirkung derselben ersetzt wird, so dab die Individuen (Zellen) dauernd am Leben, dauernd in Assimilation und Wachstum erhMten werden k6nnen. Eine solche M6gliehkeit ergab sich dutch fortgesetzte Amputationen mit naehfolgender Regeneration. Man hatte angenommen (und Versuche yon POPOFF und WOODRUFF sprechen sehr daffir), dab die Anh~ufung yon Exkretstoffen der Tiere selbst Depressionen, also Alterserscheinungen, hervorrufen. BM gesteigertem ~Vachstum mfil3ten

M. Hartmann

Papers

Über experimentelle Unsterblichkeit von Protozoen-Individuen