Showing papers by "Patrick Mehlen published in 2006"

Metastasis: a question of life or death

Abstract: In this review the authors argue that the inhibition of cell death is an important characteristic of metastatic cancer cells. Will this view identify new treatments for metastatic disease?

Anaplastic lymphoma kinase is a dependence receptor whose proapoptotic functions are activated by caspase cleavage.

Abstract: Anaplastic lymphoma kinase (ALK) is a receptor tyrosine kinase, initially discovered as part of the NPM-ALK fusion protein, resulting from the t(2;5) translocation that is frequently associated with anaplastic large-cell lymphomas. The native ALK protein is normally expressed in the developing and, at a weaker level, adult nervous system. We recently demonstrated that the oncogenic, constitutively kinase-activated NPM-ALK protein was antiapoptotic when expressed in Jurkat lymphoblastic cells treated with cytotoxic drugs. In contrast, we now show that Jurkat cells overexpressing the wild-type ALK receptor are more sensitive to doxorubicin-induced apoptosis than parental cells. Moreover, the ALK protein is cleaved during apoptosis in a caspase-dependent manner. Mutation of aspartic residues to asparagine allowed us to map the caspase cleavage site in the juxtamembrane region of ALK. In order to assess the role of ALK in neural cell-derived tissue, we transiently expressed ALK in the 13.S.1.24 rat neuroblast immortalized cell line. ALK expression led to apoptotic cell death of the neuroblasts. ALK ligation by specific activating antibodies decreased ALK-facilitated apoptosis in both lymphoid and neuronal cell lines. Moreover, ALK transfection reduced the survival of primary cultures of cortical neurons. Thus, ALK has a proapoptotic activity in the absence of ligand, whereas it is antiapoptotic in the presence of its ligand and when the kinase is intrinsically activated. These properties place ALK in the growing family of dependence receptors.

The dependence receptor DCC requires lipid raft localization for cell death signaling

Abstract: DCC (deleted in colorectal cancer) is a putative tumor suppressor gene whose expression is lost in numerous cancers. DCC also encodes the main receptor for the neuronal navigation cue netrin-1. It has been shown that DCC belongs to the so-called family of dependence receptors. Such receptors induce apoptosis when their ligand is absent, thus conferring a state of cellular dependence on ligand availability. We recently proposed that DCC is a tumor suppressor because it induces the death of tumor cells that grow in settings of ligand unavailability. Moreover, it seems that the DCC/netrin-1 pair may also regulate neuron survival during nervous system development. However, the mechanisms by which DCC triggers cell death are still unknown. We show here that the localization of DCC to lipid rafts is a prerequisite for its proapoptotic activity, both in immortalized cells and in primary neurons. The presence of DCC in lipid rafts probably allows the formation of an adequate submembrane complex, because the interaction of caspase-9 with DCC is inhibited by the disorganization of lipid rafts. Thus, dependence receptors may require lipid raft localization for cell death signaling.

Les radeaux de la mort : quand les radeaux lipidiques régulent les récepteurs à dépendance

Abstract: > Il est classiquement admis qu’un recepteur est uniquement actif lorsqu’il interagit avec son ligand. La famille des recepteurs dits « a dependance » est l’exception qui confirme la regle. En effet, en presence de ligand, ces recepteurs induisent des signaux de proliferation, differenciation ou migration, mais ils sont egalement actifs en absence de leur ligand puisqu’ils induisent la mort de la cellule par apoptose. Ces recepteurs sont donc dits « a dependance » car une cellule qui les exprime devient dependante de la presence du ligand pour survivre. Cette famille emergente compte aujourd’hui une dizaine de membres : P75NTR, DCC, les recepteurs UNC5H1, UNC5H2 et UNC5H3, RET, le recepteur aux androgenes, les integrines αVβ3 et α5β1, Patched et Neogenine [1]. Le recepteur DCC (deleted in colorectal cancer) est un recepteur transmembranaire initialement decrit comme un potentiel suppresseur de tumeurs car son expression est perdue dans 70 % des cancers colorectaux ainsi que dans de nombreux autres cancers. Si l’activite suppresseur de tumeurs de DCC n’est pas encore formellement demontree, il semblerait que DCC previenne l’echappement tumoral en eliminant par apoptose les cellules cancereuses. En effet, les cellules tumorales proliferent intensement dans un environnement ou la concentration en netrine-1 reste constante, les cellules seraient donc en deficit de netrine-1 et DCC declencherait leur apoptose. De la meme maniere, une cellule tumorale metastatique qui quitterait le site primaire de tumorigenese pour envahir d’autres tissus perdrait la netrine-1 et entrerait alors en apoptose. Ainsi, une perte d’expression de DCC, suite a une perte d’heterozygotie ou a la methylation du promoteur, serait un avantage selectif qui rendrait les cellules resistantes a l’absence de netrine-1. De meme, une surexpression de netrine-1 par les cellules environnantes ou par les cellules tumorales elles-memes permettrait aux cellules cancereuses de proliferer ou d’envahir d’autres tissus. Ainsi, des souris transgeniques, dont la mort induite par DCC est inhibee par une surexpression de netrine-1, sont predisposees au developpement de tumeurs colorectales [2]. Le recepteur DCC n’est pas seulement implique dans les processus tumoraux puisqu’au cours Figure 1. Le recepteur DCC. Il s’agit d’un suppresseur de tumeurs presomptif qui controlerait l’echappement tumoral en induisant l’apoptose des cellules qui se retrouvent deficitaires en netrine-1 car elles ont prolifere ou migre vers d’autres tissus depourvus de netrine-1. La perte d’expression du recepteur et la surexpression ou l’expression autocrine de netrine-1 seraient des avantages selectifs pour le developpement tumoral. Une alteration de la localisation de DCC dans les radeaux lipidiques, a la suite d’une modification des lipides membranaires ou de la palmitoylation du recepteur, pourrait conduire a une perte de l’activite pro-apoptotique de DCC. Perte de l'activite apoptotique de DCC Perte d'expression de DCC Surexpression de netrine-1 Alteration de la localisation membranaire de DCC