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Effect of major motor seizure frequency upon cognitive-intellectual functions in adults.

Abstract: SUMMARY Wechsler Adult Intelligence Scale and Halstead neuropsychological performances were investigated in three groups of adult subjects with major motor epilepsy classified according to low, moderate, and high seizure frequency. The groups were equated on seizure duration and age at onset variables. On 7 of the 14 psychological measures employed, significant between-group differences were obtained, with poorest, intermediate, and best test scores associated with the high, moderate, and low seizure frequency groups, respectively. Similar performance comparisons were made on two additional groups: a “high risk” group characterized by early onset age, long seizure duration, and high seizure frequency, and a “low risk” group characterized by late onset age, short seizure duration, and low seizure frequency. Highly significant differences were obtained between the high risk and low risk groups on 12 of 14 variables, with the high risk subjects demonstrating severe cognitive and adaptive impairment in comparison to the low risk subjects. The results support the conclusion that increased frequency of major motor seizures is associated with increasing levels of adaptive impairment, and that the probability of severe cognitive-adaptive dysfunction is further and substantially increased when high seizure frequency is accompanied by a history of early onset and long duration of the disorder. RESUME Certaines performances ont eteevaluees (avec l'echelle d'intelligence chez les adultes tie Wechsler et le test neuropsychologique de Halstead) chez des adultes avec crises convulsives (major motor seizures) classes en trois groupes suivant la frequence (faible, moyenne et elevee) des crises. Les groupes etaient rendus comparables pour la duree variable et le debut des crises. Sur 7 des 14 tests psychologiques utilises, on a observe des differences significatives entre les groupes avec les resultats mediocres moyens et meil-leurs associes respectivement aux groupes avec crises nombreuses, moyennes et rares. On analyse aussi les performances de deux groupes, un premier groupe a“risque eleve” caracterise par des crises a debut precoce, prolongees et nombreuses et un autre groupe a“risque bas” avec crises a debut tardif de breve duree et peu nombreuses. Sur 12 des 14 parametres utilises il y avait des differences significatives entre les deux groupes, le groupe a risque eleve ayant de mauvaises performances cognitives et d'adaptation par rapport au groupe a risque bas. Les resultats sugg&rent que plus les crises sont nombreuses plus l' adaptation est difficile, et les probabilityes d'une atteinte importante des fonctions cognitivo-adaptive augmentent significativement d'autant plus que les crises commencent tot sont nombreuses et de longue duree. RESUMEN En tres grupos de adultos con epilepsyia motora mayor clasificada, segun el numero de ataques, como baja, moderada y alta frecuencia, se han investigado la escala Wechsler para inteligencia de adultos y las performances neuropsicologicas en el test de Halstead. En estos grupos se igualaron las variables de edad de comienzo y duracion de los ataques. En 7 de los 14 medidas psicologicas empleadas se obtuvieron diferencias significativas entre los grupos con resultados pobres, intermedios y buenos que correspondian respectivamente a los grupos de alta, moderada y baja frecuencia de ataques. Se realizaron comparaciones semejantes de las performances en dos grupos adicionales; un grupo de “alto riesgo” caracterizado por comienzo precoz, larga duracion de los ataques y alta frecuencia, y un grupo de “bajo riesgo” caracterizado por comienzo tardfo, breve duracion de los ataques y escasa frecuencia. Se obtuvieron diferencias altamente significativas entre los dos grupos en 12 de las 14 variables con deficit severo de las funciones cognitivas y adaptativas en los enfermos “alto riesgo”, comparandolos con los de “bajo riesgo.” Los resultados confirman la conclusion de que el aumento de la frecuencia de los ataques motores generalizados se asocia con un aumento progresivo de las dificul-tades de adaptacion y que la probabilidad de una dis-funcion severa de la capacidad cognitivo–adaptativa aumenta sustancialmente cuando el aumento de la frecuencia de los ataques se acompana de una historia de comienzo precoz y larga duracion del proceso. ZUSAMMENFASSUNG Mit dem Wechsler Intelligenztest fur Erwachsene und den neuropsychologischen Tests nach Halstead wurden 3 Gruppen von Erwachsenen untersucht, die an einer Grand Mai Epilepsie litten mit geringer, mas-siger oder hoher Anfallsfrequenz. Die Gruppen wurden ausgeglichen hinsichtlich der Anfallsdauer und dem Alter bei Anfallsbeginn. 7 der 14 psychologischen Parameter zeigten signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen mit schlechtesten, mittelgradigen und besten Testergebnissen, entsprechend hoher, mittelgradiger und niedriger Anfallsfrequenz. Ahnliche Ver-gleichsuntersuchungen wurden zusatzlich bei 2 Gruppen durchgefiihrt, einer “High Risk Gruppe,” charakterisisert durch fruhen Krankheitsbeginn, langdauernde Anfalle und hohe Anfallsfrequenz und einer “Low Risk Gruppe,” charakterisiert durch spaten Anfallsbeginn, kurze Anfallsdauer und niedrige Anfallsfrequenz. In 12 der 14 Variablen wurden hochsignifikante Unterschiede zwischen der High Risk- und der Low Risk Gruppe gefunden: High Risk Patienten zeigten schwere Kognitive und Anpas-sungsstorungen im Verhaltnis zu Low Risk Patienten. Die Ergebnisse stutzen den Schluss, dass die ver-mehrte Frequenz grosser Anfalle in erhohtem Masse mit Anpassungsschwierigkeiten verbunden ist, und dass die Wahrscheinlichkeit schwerer kognitiv adaptiver Storungen zusatzlich vermehrt wird, wenn eine hohe Anfallsfrequenz von einem friihen Krankheitsbeginn und einer langen Krankheitsdauer beg-leitet wird.

Valproate Sodium: A Controlled Clinical Trial Including Monitoring of Drug Levels

Abstract: Summary The antiepileptic effect of valproate sodium (VPA) versus that of placebo has been evaluated in a controlled clinical trial (double-blind, crossover type). The concentration of VPA and that of other antiepileptic drugs in serum, as well as findings by EEG, were recorded in the course of the trial. When VPA was added to the conventional antiepileptic treatment, which preferably was maintained constant, the frequency of seizures was significantly reduced in 21 patients (60%); it remained unchanged in 7 (20%), and increased in 7 (20%). No correlation between a reduced frequency of seizures and the concentration of VPA in serum was observed. Nor was there any significant correlation between the clinical and the EEG ratings of the therapeutic effect. The adverse reaction most commonly encountered was fatigue associated with hypersalivation. Alopecia developed in 2 patients. When VPA was administered together with phenobarbital, the dose of the latter had to be reduced by approximately 30% if the serum concentration of phenobarbital was to be maintained at a constant level. When patients were treated with phenytoin, additional d o s e s of VPA brought about a decrease in the serum concentration of phenytoin even though doses remained unchanged. RESUME On a ovalue l'action antiepileptique du sodium valproate (VPA) par rapport a Paction d'un placebo dans une etude controlee (en double-aveugle). On a pris en consideration les taux de VPA et ceux des autres drogues antiepileptiques et les donnees EEG. Si on ajoute du VPA a un traitement antepileptique de preference inchinge il y a une reduction des crises, significative chez 21 sujets (60%) pas de modification chez 7 (20%), et une augmentation des crises chez 7 (20%). Il n'y avait pas de correlation entre la diminution des crises et les taux seriques de VPA et entre les effets cliniques et les donndee EEG. Les effets fre-quemment observes etaient une fatigabilitye et une hypersalivation; une alopecie est survenue chez deux patients. Si on administrait du VPA avec du phenobarbital, la dose de ce dernier devait etre reduite d'environ 30% pour le garder dans des taux seriques constants. Si les patients etaient en traitement avec de la diphenylhydantoine l'addition de VPA deaterminait une diminution des taux de DPH. RESUMEN En un ensayo chinico controlado (tipo doble ciego crossover) se han valorado los efectos antiepilepticos del valproato sodico (di-n-propilacetato sodico, VPA) compareandolos con placebo. En el transcurso del ensayo se anotaron las concentraciones en suero de VPA y otros antiepilepticos a la vez que los hallazgos del EEG. Si el VPA se anadia al tratamiento anticonvulsive convencional, que se mantuvo constante, se re-dujo significativamente la frecuencia de los ataques en 21 enfermos (60%), no se modifico en 7 (20%) y au-mento en 7 (20%). No se observo ninguna correlacion entre la reduccion de la frecuencia de los ataques y la concentracion del VPA en suero. No se observo ninguna correlacion significativa entre la valoracion clinica y electroencefalografica de los efectos terapeuticos. La reaccion adversa mas frecuente fue fatiga asociada a hipersalivacion; dos enfermos desarrollaron alopecia. Cuando el VPA se administero con fenobarbi-tal se tuvo que reducir la dosis de este ultimo en un 30% si se intentaba mantener la concentracion en suero del fenobarbital en un nivel constante. Si los enfermos tambien recibian difenilhidantoina, dosis adicionales de VPA producian una reduccion en la concentracion de difenilhidantoina, en suero, incluso manteniendo las mismas dosis administradas. ZUSAMMENFASSUNG Die antiepileptische Wirkung von Natriumvalproat (VPA) wurde gegenuber Placebo in einer kontrollier-ten klinischen Untersuchung (gekreuzter Dop-pelblindversuch) untersucht. Die Konzentrationen von VPA und anderen antiepileptischen Medikamenten wurdenim Serum bestimmt, die EEG-Befunde regis-triert. Fugte man VPS zur standardepileptischen Therapie hinzu, die bevorzugt konstant gehalten wurde, so reduziertesich die Anfallshaufigkeit bei 21 Patienten (60%), sie blieb unveranaert bei 7 (20%), erhohte sich bei weiteren 7 Patienten (20%). Es wurde keinerlei Korrelation zwischen der verminderten Anfallshaufigkeit und der Serumkonzentration von VPA beobachtet. Ebenso fehlt eine signifikante Korrelation zwischen den klinischen Befunden und elektroen-zephalographischen Ergebnissen und der Therapiewirkung. Die haufigste Nebenwirkung war Mudigkeit mit Hypersalivation; eine Alopezie wurde bei 2 Patienten beobachtet. Wenn VPA zusammen mit Phenobarbital verabfolgt wird, muste die Dosis des letzteren um etwa 30% reduziert werden. Die Serumkonzentration von Phenobarbital konnte auf konstan-tem Spiegel gehalten werden. Wenn Patienten mit DPH zusatzliche Dosen von VPA bekamen, verminderte sich die Serumkonzentration des DPH, obwohl die Dosierung unverandert blieb.

Effect of early versus late onset of major motor epilepsy on cognitive-intellectual performance: further considerations.

Abstract: SUMMARY Two groups of adult patients, one with early (0–5 years), the other with late (10–15 years) age of seizure onset, were compared on 14 variables derived from the Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS) and Halstead's neuropsychological measures. The groups were matched for duration of the disorder and seizure frequency, and all subjects (Ss) had unequivocal histories of major motor seizures. The group with early age of onset obtained significantly lower WAIS, Verbal IQ, Performance IQ, and Full Scale IQ values than the group with late age of onset. No significant intergroup differences were obtained on Halstead's measures, although the performances of both groups were impaired vis-a-vis non-neurological control expectancy. The results suggest that early onset age, as operationally defined in this study, has a specific differential influence which is restricted to psychometric intellectual functions as measured by the WAIS in groups matched for seizure duration and seizure frequency. RESUME On a comparee 2 groupes d'adultes, l' un ayant presente la premiere crise tot (0–5 ans) et l'autre plus tard (10–25 ans) a partir de 14 variations tirees de l'echelle d' Intelligence de Wechsler et des mesures neurophysiologiques d'Halstead. Les groupes etaient comparables en ce qui concerne la duree et la frequence des crises et tous les sujets avaient des crises motrices majeures. Le groupe ayant presente les crises le plus tot avaient des performances inferieures (WAIS, VIQ, PIQ et FSIQ) par rapport au groupe avec les crises a debut tardif. Il n'y avait pas de difference avec les tests d'Halstead bien que les performances des deux groupes etaient inftrieures vis a vis de ce qu'on peut attendre des sujets sans trouble neurologique. Les resultats suggerent qu'un debut precoce des crises tel qu'on l'a defini comporte des differences specifiques en ce qui concerne les fonctions intellectuelles evaluees au WAIS. RESUMEN Teniendo en cuenta 14 variables derivadas de las medidas neuropsicologicas de Halstead y del test de inteligencia de Wechsler se han comparado dos grupos de enfermos adultos, uno con comienzo precoz (0 a 5 anos) de ataques convulsivos y otro con comienzo tar-dio (10 a 25 anos). Los grupos fueron comparados en lo que respecta a la duracion y frecuenciade los ataques y, todos los Ss tenian historias inequivocas de convulsiones generalizadas. El grupo de comienzo precoz consiguio valores significativamente mas reducidos en los estudios WAIS, VIQ, PIQ y FSIQ que los enfermos del grupo de comienzo tardio. No se registraron di-ferencias significativas de las medidas del test de Halstead entre ambos grupos aunque las performances de los grupos estaban interferidas con respecto a la prediccion del control no-neurologico. Estos resultados sugieren que el comienzo precoz, tal como se ha de-finido en este estudio, tiene una influencia diferencial especifica restringida a las funciones intelectuales psicometricas, que han sido medidas y clasificadas con el WAIS en grupos comparados en lo que respecta a la duracion y frecuencia de los ataques. ZUSAMMENFASSUNG 2 Gruppen Erwachsener, bei denen das Anfallsleiden in fruhem Alter (0–5 Jahre) bzw. Spater (10–25 Jahre) begann wurden mit 14 Variablen aus dem Wechsler Intelligenztest und den neuropsychologischen Metho-den nach Halstead verglichen. Die Gruppenzusammen-setzung war ausgeglichen hinsichtlich der Dauer der Erkrankung und der Anfallshaufigkeit, alle Patienten hatten sichere grose Anfalle. Die Gruppe mit Beginn der Epilepsie in fruhem Alter erzielte signifikant niedriger Werte im WAIS VIQ, PIQ und FSIQ als die Gruppe, deren Anfalle spater begannen. Es fehlten signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen gemes-sen an der Halstead-Methode obwohl die Ergebnisse beider Gruppen auffallig waren verglichen mit Erwartungswerten nicht neurologischer Kontrollen. Die Ergebnisse lassen vermuten, das der Anfallsbeginn in fruhem Alter–wie er in dieser Untersuchung definiert wurde–differentialspezifische Auswirkungen hat, die auf die psychometrischen intellektuellen Funktionen beschrankt sind wie sie mit dem WAIS in Gruppen gemessen werden, die hinsichtlich Anfallsdauer und Anfallshaufigkeit ausgeglichen sind.

A Study of the Action of Valproic Acid on the Kindling Effect

Abstract: The effect of an antiepileptic drug, valproic acid (VPA), on an experimental form of epilepsy, the kindling phenomenon, is described. In cat, 50 mg/kg i.p. per day is sufficient to block the progressive establishment of generalized seizures produced normally by repetitive electrical stimulation of the amygdala. However, a focal afterdischarge persists during the entire treatment. Higher doses (75-150 mg/kg) are necessary to protect the animal against the generalized tonic-clonic seizure when the kindling phenomenon is established. These effects and the action of barbiturates, which was also tested, seem to attribute to VPA a complex role in the mechanism of this action.

Effect of carbamazepine on the in vitro uptake and release of norepinephrine in adrenergic nerves of rabbit aorta and in whole brain synaptosomes.

Abstract: Summary The effects of carbamazepine, in vitro, on adrenergic neuronal and whole brain synaptosomal uptake and release of tritiated norepinephrine (3H-NE) were assessed. At 104 M, carbamazepine inhibited :,H-NE uptake by 22% in rabbit thoracic aorta and in brain synaptosomes. At the same concentration, carbamazepine inhibited stimulation-induced release of 3H-NE by 42.69c and inhibited isometric contraction in rabbit ear artery helical strips by 31.6%. At 10-5M, carbamazepine exhibited a 17.6% inhibition of 3H-NE uptake in brain synaptosomes in the absence of effects on transmitter release. Cocaine, 10-4 M, and imipramine, 10-4 M, inhibited uptake by 88% and 85%, respectively, in aorta, and cocaine, 10-4 M, inhibited synaptosomal uptake by 67.7%. Since antiepileptic blood levels of carbamazepine range between 1.3 and 3.0 × 10-5 M, it was concluded that the observed effects of carbamazepine are insufficient to account for the anticonvulsant action of the drug. However, the blockade of 3H-NE uptake by brain synaptosomes at 10-5 M serves to explain the recently described analeptic activity of this agent. RESUME On a etudie les effets de la carbamazepine in vitro sur l'utilisation et la liberation de 3H-NE dans les synaptosomes des nerfs adrenergiques et cerebraux. La carbamazepine a des concentrations de 10-4 M, inhibait de 22% l'utilisation de 3H-NE dans les nerfs aortiques et les synaptosomes cerebraux, et de 42.6% la liberation provoquee par stimulation de 3H-NE, et de 31.6% la contraction isometrique des fragments d'artere de l'oreille de lapin. La carbamazepine a 10-5 M, inhibait de 17.6% l'utilisation de 3H-NE des synaptosomes cerebraux sans effet sur la liberation du transmetteur. La cocaine et l'imipramine a 10-4 M in-hibaient l'utilisation de 3H-NE dans l'aorte de 88 et 85%, respectivement, et l'utilisation de 3H-NE par les synaptosomes cearebraux etait reduite de 67.7% par la cocaine. Puisque les taux hematiques pour l'action anti epileptique de la carbamazepine se situent autour de 1.3 et 3.0 × 10-5 M, les effets de la carbamazepine sont insuffisants a expliquer son action antiepileptique. Cependant le blocage de l'utilisation de 3H-NE par les synaptosomes du cerveau a des taux de 10-5 M peut expliquer l'action analeptique recemment signaiee pour la carbamazepine. RESUMEN Se verificoin vitro el efecto de la carbamazepina sobre la toma y liberacion de norepinefrina marcada con tritio (3H-NE) por parte de neuronas adrenergicas asi como por sinaptosomas de cerebro complete A 10-4 M, la carbamazepina inhibito la toma de 3H-NE en 22% en la aorta tor&cica y en las sinaptosomas cerebrales del cerebro de conejo. A la misma concentra-cion, la carbamazepina inhibio la Hberacion (inducida por estimulacion) de 3H-NE en el 42.6% e inhibito la contraccion isometrica en tiras obtenidas de arterias del helix de las orejas del conejo en un 31.6%. A 10-5 M, la carbamazepina mostro una inhibicion del 17.6% en la toma de 3H-NE en sinaptosomas cerebrales, en ausencia de efectos sobre la liberacion de transmisor. Cocaina 10-4 M e imipramina 10-4 M inhibieron la toma en 88% y 85%, respectivamente, en la aorta y cocaina 10-4 M inhibito la toma por parte de las sinaptosomas en un 67.7%. Como los niveles sanguineos antiepilepticos de carbamazepina se sitan entre 1.3 y 3.0 × 10-5 M, se concluyo que los efectos de la carbamazepina observados son insuficientes para explicar la accion an-ticonvulsivante de la droga. Sin embargo, el broqueo en la toma de 3H-NE por las sinaptosomas del cerebro a 10-5 M sirve para explicar la accion analeptica recientemente descrita en este agente.

Suppression of an Epileptiform Type of Electrocortical Activity in the Rat by Stimulation in the Vicinity of Locus Coeruleus

Abstract: SUMMARY Stimulation in the locus coeruleus, or in the vicinity of this nucleus or of its ascending tracts, could markedly suppress the appearance of epileptiform-like ECoG bursts. The latter were i induced in rats by a subconvulsive dose of pentylenetetrazol. Electrode sites were identified histologically. A unilateral stimulus suppressed bursts bilaterally. An individual burst already in progress could be aborted, stopping within less than 0.5-1 sec after onset of a stimulus train. The antiepileptiform actions occurred with no evidence of any desynchronizing effect of the stimulus on the resting ECoG; they appear to be different in sites of origin and nature from those reported for stimulation of the reticular activating system. It is proposed that stimulation of the ascending noradrenergic system in the brain stem may limit the development and spread of hyperexcitatory, epileptiform states. RESUME La stimulation du locus coeruleus, de ses environs ou de ses voies ascendants, peuvent diminuer nette-ment l'apparition de bouffees paroxystiques sur l'ECoG. Ces dernieres 6taient provoquees chez le rat par le pentylenetetrazol a des doses subconvulsives. La position des electrodes etait identifiae a l'his-tologie. Une stimulation deprimait les bouffeaes bilateralement. Une boufee en cours pouvait etre bloquee apres 0.5-1 seconde du debut de la stimulation. &L'effet antiepileptique survenait sans concomitance evidente avec ces signes de desynchronisation sur l'ECoG et avec une topographie et un aspect diffrents de ceux dus a la stimulation r6ticulaire activante. On pense que la stimulation du systeme ascendant noradrenergique dans le tronc cerebral peut limiter le dveloppement et la diffusion de d6charges paroxystiques. RESUMEN La estimulacion del locus ceruleus, o en la vecindad de este micleo o de sus haces ascendentes, puede pro-ducir una marcada supresion de brotes epileptiformes en el electrocorticograma. Estos brotes se indujeron en ratas administrando una dosis subconvulsiva de pentilentetrazol. Los puntos del electrodo se iden-tificaron histologicamente. Un estfmulo unilateral pro-dujo una supresion bilateral de los brotes. Un brote individual, ya en progresion, puede ser abortado, interrumpiendose a menos de 0.5-1 segundo del tren de estl'mulos. Las acciones antiepilepticas ocurrieron sin evidencia de efectos de desincronizacidn del estimulo en el electrocorticograma de reposo; estas acciones parecen ser distintas, en lo que respecta a su lugar de origen y naturaleza, de las utilizadas para la estimulacion del sistema reticular activador. Se propone que la estimulacion del sistema noradrenrgico ascendente en el tronco cerebral puede limitar el desarrollo y la difusion de estados epileptiformes de hiperexcitacion. ZUSAMMENFASSUNG Die Stimulation des Locus Coeruleus oder der Nachbarschaft dieses Kerns oder seiner aszendieren-den Bahnen konnte epileptiforme ECoG-bursts deut-lich unterdrucken. Letztere wurden bei Ratten durch unterschwellige Dosen von Pentylentetrazol her-vorgerufen. Der Elektrodensitz wurde histologisch identifiziert. Ein einseitiger Stimulus unterdriickte bilaterale bursts. Ein gerade stattfindender Ausbruch konnte vermindert werden, er horte innerhalb weniger als 0.5-1 Sekunde nach Beginn des Stimulus auf. Die antiepileptiformen Wirkungen ereigneten sich ohne Hinweis auf einen Desynchronisationseffekt des Stimulus auf das Ruhe-ECoG. Sie scheinen un-terschiedlichen Ursprungs und unterschiedlicher Natur gegentiber den Einflussen zu sein, die zur Stimulation des aktivierenden Reticularissystems publiziert wurden. Es wird vermutet, das die Stimulation des aszendierenden noradrenergischen Systems im Hirnstamm die Entwicklung und die Ausbreitung der hyperexzitatorischen epileptiformen Zustande beg-renzt.

Valproate sodium: evaluation of so-called psychotropic effect. A controlled study.

Abstract: Summary In a controlled study using triple-blind crossover, and placebo techniques, the effect of valproate sodium (VPA) on some simple and complex cognitive and motor functions in 20 hospitalized, previously therapy-resistant epileptics was investigated with an extensive psychological test battery. Test results showed few significant differences between performance during VPA and placebo periods, the differences found indicating decreased performance during VPA treatment. The majority of other observed differences showed trends in the same direction. In particular VPA reduced psychomotor tempo and, to a lesser degree, inhibited visuo-spatial analytic and synthetic functions. Other cognitive functions investigated remained unaffected. Objective psychological assessment of patients' condition during VPA treatment showed a slight degree of deterioration. Concurrent treatment with VPA and clonazepam (Rivotril®) inhibited even further patients' psychomotor tempo, and objective psychological assessment supported the impression of this further deterioration in comparison to VPA treatment alone. The psychological test results did not correlate with either (1) frequency of seizures, (2) EEG evaluations from VPA and placebo treatment periods, or (3) serum VPA level. RESUME Dans une etude controlee en triple aveugle, crossover et de plusieurs placebo, l'effet du sodium valproate (VPA) a eteevalue a l'aide de tests psychotropiques de tests de cognition simple et complexe, et de tests de performance motrice chez 20 sujets hospitalises et presentant une epilepsie resistante a la therapeutique. Les resultats ont montre peu de diferences significatives entre les performances dans les periodes avec VPA et placebo. Les differences qu'on a retrouvees indiquent des performances inferieures pendant la periode de traitement avec VPA. La majorite des autres differences qu'on a retrouvees vont dans le meme sens. En particulier le VPA reduisait la vitesse de performance psychomotrice et a un moindre degre, inhibait les fonctions visuo-spatiales analytiques et synthetiques. D'autres performances cognitives n'etaient pas modifyee. l'evaluation objective psychologique des patients pendant le traitement avec VPA montrait une legere deterioration. Un traitement avec association de VPA et de clonazepam (Rivotril®) diminuait encore plus la performance psychomotrice et l'evaluation psychologique objectivait l'impression de cette ulterieure deterioration par rapport aux periodes avec VPA seul. Les tests psychologiques n'etaient pas en correlation avec (1) la frequence des crises, ni avec (2) l'EEG pendant les periodes de traitement avec VPA et avec le placebo, ni avec (3) les taux seriques de VPA. RESUMEN Mediante una extensa bateria de tests psicologicos se han investigado, en un estudio controlado utilizando tecnicas de triple ciego, crossover y placebo, los efectos del valproato sodico di-n-propilacetato, (VPA) sobre algunas simples y complejas funciones cog-nitivas y motoras de 20 epilepticos hospitalizados y resistentes a una terapia previa. Los resultados de los tests revelaron pocas diferencias significativas de las performances durante los periodos VPA y placebo. Las diferencias encontradas indicaban performances reducidas durante el tratamiento con el VPA. La mayoria de otras diferencias observadas mostraban tendencias en la misma direccion. En particular el VPA reduceia el tempo psicomotor y, en menor grado, inhibia las funciones visuo-espaciales, analiticas y sinteticas. Otras funciones cognitivas estudiadas no mostraron modificaciones. El calculo psicologico objetivo de la condicion del enfermo durante el tratamiento con el VPA mostro un ligero deterioro. El tratamiento simultaneo con VPA y clonazepan (Rivotril®) inhibia, aun mas el tempo psicomotor de los pacientes y el calculo psicologico objetivo confirmaba la impresion de un mayor deterioro en comparacion con el tratamiento con solo el VPA. Los resultados de los tests psicologicos no mostraron correlaciones con (1) frecuencia de ataques, ni con (2) valoraciones del EEG durante los periodos VPA o placebo, ni con (3) niveles sericos del VPA. ZUSAMMENFASSUNG In einer kontrollierten Untersuchung im Rahmen eines gekreuzten Dreifachblind- und Placebo-Versuchs wurde die Wirkung des Natriumvalproats (VPA) auf einfache und komplexe cognitive und motorische Funktionen an 20 hospitalisierten vorher therapieresistenten anfallskranken Patienten mit einer umfangreichen psychologischen Testbatterie unter-sucht. Die Ergebnisse zeigen wenig signifikante Unterschiede zwischen VPA und Placebo-Perioden; die ermittelten Unterschiede deuten auf verminderte Leistungen wahrend VPA-Behandlung. Die Mehrheit der anderen Unterschiede zeigen einen Trend in gleicher Richtung. Besonders auffallig war, das VPA das psychomotorische Tempo reduzierte und in geringerem Mase die optisch raumlichen analytischen und synthetischen Funktionen hemmte. Andere cognitive Funktionen blieben verschont. Objektive psychologische Befunderhebung uber den Zustand der Patienten wahrend VPA-Behandlung zeigten eine leichte Verschlechterung. Die gleichzeitige Behandlung mit VPA und Clonazepam (Rivotril®) hemmte das psychomotorische Tempo der Patienten in besonderem Mase und die objektiven psychologischen Ergebnisse stutzen den Eindruck der weiteren Verschlechterung verglichen mit der isolierten VPA-Behandlung. Die psychologischen Testergebnisse kor-relierten weder (1) mit der Haufigkeit der Anfalle noch (2) mit den EEG-Befunden wahrend VPA und Placebo-Perioden noch (3) mit dem Serumspiegel des VPA.

Cyclic nucleotides in epileptic brain: effects of pentylenetetrazol on regional cyclic AMP and cyclic GMP levels in vivo.

Abstract: SUMMARY Levels of cyclic AMP and cyclic GMP were measured in cerebral cortex, cerebellum, striatum, thalamus, and hippocampus of mice prior to and during seizures induced by pentylenetetrazol (100 mg/kg). Cyclic GMP levels rose in striatum, and perhaps in cerebellum and cerebral cortex, within 30 sec following pentylenetetrazol injection and prior to the onset of clinical seizure activity. At the onset of clonic seizures, cyclic GMP levels were increased in cerebellum, cerebral cortex, and striatum; continued clonic seizure activity further elevated cyclic GMP levels in these areas and also increased its levels in thalamus and hippocampus. No changes in cyclic AMP levels were observed until the onset of seizure activity, when the level of this nucleotide rose in all regions except striatum. Despite continued seizure activity, cyclic AMP subsequently fell in cerebellum and thalamus. Tonic seizures increased cyclic GMP levels even more than clonic seizures but did not increase cyclic AMP levels. These data indicate that seizure activity affects cyclic AMP and cyclic GMP differently in various regions of the CNS and that regional changes of cyclic nucleotide levels are dependent upon the type of seizure activity. The results also suggest that not all of the changes in levels of cyclic GMP produced by pentylenetetrazol are a consequence of seizure activity, but that those of cyclic AMP are. RESUME Avant et pendant les crises induites par le pentylenetetrazol (100/mg/kg) chez la souris, on a mesure les taux de AMP et GMP cycliques dans le cortex cerebral le cervelet, le striatum, le thalamus, et l'hippocampe. Le taux de GMP augmentait dans le striatum et peut etre dans le cervelet et le cortex cereabral 30 secondes apres l'injection de pentylenetetrazol et avant le debut de la crise electroclinique. Au debut des crises cloniques, le GMP augmentait dans le cervelet, le cortex cerebral, et le striatum, et cette augmentation se poursuivait dans ces structures pendant la crise et apparaissait uni dans le thalamus et l'hippocampe. Les taux de AMPn'etaient pas modifies jusqu'au debut des crises, lorsque le taux de ce nucleotique augmentait partout sauf dans le striatum. Ensuite, malgre la poursuite de la crise, le AMP diminuait dans le cervelet et le thalamus. Les crises toniques augmentaient encore plus que les crises cloniques les taux de GMP mais non ceux de AMP. Ces donnees indiquent que les crises modifient differentement les AMP et les GMP dans differentes regions et que ces changements dependent du type de crise. Ces donneaes indiquent egalement que les changements des taux de GMP produits par le car-diazol ne sont pas tous la consequence des crises, ce qui est par contre le cas pour les AMP. RESUMEN Se han medido, en ratones, los niveles de AMP ciclico y GMP cfclico en corteza cerebral, cerebelo, estriado, talamo e hipocampo, antes y durante convul-siones inducidas con pentilentetrazol (100 mg/kg). Los niveles de GMP ciclico aumentaron en el estriado y posiblemente en el cerebelo y en la corteza cerebral, en los 30 segundos que siguieron a la inyeccion de pentilentetrazol y antes del comienzo de la actividad convulsiva clinica. En el comienzo de las convulsiones clonicas los niveles de GMP ciclico se incrementaron en el cerebelo, corteza cerebral y estriado; la persis-tencia de las convulsiones produjo un aumento adi-cional del GMP ciclico en dichas areas y tambien se elevo en el taalamo e hipocampo. No se observaron alteraciones de los niveles de AMP ciclico hasta el comienzo de la actividad convulsiva, momento en que los niveles de este nucleotido aumentaron en todas las zonas con exception del estriado. A pesar de la persis-tencia de la actividad convulsiva se observb un descenso subsiguiente del AMP ciclico en el cerebelo y el talamo. Las convulsiones tonicas aumentaron el GMP ciclico, incluso a niveles mayores que durante las convulsiones clonicas, pero no se modificaron los niveles del AMP ciclico. Esta information indica que la actividad convulsiva altera de modo distinto al AMP ciclico y al GMP ciclico, en varias regiones del sistema nervioso central y que los cambios regionales de estos nucleotides ciclicos dependen del tipo de actividad convulsiva. Estos resultados tambien sugieren que no todos los cambios en los niveles del GMP ciclico pro-ducidos por el pentilentetrazol son consecuencia de la actividad convulsiva, pero si lo son los cambios del AMP ciclico. ZUSAMMENFASSUNG Vor und wahrend Pentylentetrazol-induzierten An-fallen (100 mg/kg) wurden die Spiegel des zyklischen AMP und zyklischen GMP im cerebralen Cortex, Cerebellum, Striatum, Thalamus, und Hippokampus der Maus bestimmt. Der Spiegel des zyklischen GMP stieg im Striatum und vielleicht im Cerebellum und cerebralem Cortex innerhalb 30 Sekunden nach der Pentylentetrazolinjektion an bevor klinische Krampfaktivitat auftrat. Mit dem Beginn klonischer Krampfe stiegen die Spiegel der zyklischen GMP im Cerebellum, cerebralen Cortex und Striatum; an-dauernde klonische Krampfaktivitat erhohte die zyklischen GMP-Spiegel in diesen Gegenden weiterhin und lies die Spiegel im Thalamus und Hippokampus ansteigen. Keine Veranderung des zyklischen AMP-Spiegels konnte beobachtet werden, ehe die Krampfaktivitat begann und der Spiegel dieses Nucleoids in alien Regionen mit Ausnahme des Striatums zunahm. Trotz fortgesetzter Krampfaktivitat vermin-derte sich das zyklische AMP im Cerebellum und Thalamus. Tonische Krampfe vermehrten das zyklische GMP starker als klonische Krampfe aber sie veranderten nicht das zyklische AMP. Diese Ergeb-nisse zeigen, das die Krampfaktivitat das zyklische AMP und das zyklische GMP unterschiedlich in verschiedenen Regionen des zentralen Nervensystems beeinflust und das regionale Veranderungen des zyklischen Nucleotidspiegels abhangig von der Art der Anfallsaktivitat sind. Die Ergebnisse deuten ebenfalls darauf hin das nicht alle Veranderungen im Spiegel der zyklischen GMP, die durch Pentylentetrazol her-vorgerufen werden, Folge der Anfallsaktivitat sind wohl aber die Veranderungen der zyklischen AMP.

The Hippocampal Slice: A System for Studying the Pharmacology of Seizures and for Screening Anticonvulsant Drugs

Abstract: Interictal spikes with a configuration similar to that occurring in grand mal epilepsy were generated by the application of penicillin to a hippocampal slice preparation This slice preparation has potential value for screening anticonvulsant drugs and for studying epileptic activity The effect of anticonvulsant drugs on seizure activity was tested at concentrations comparable to reported clinical serum concentrations Phenytoin and diazepam were maximally effective at concentrations of 20 microgram/ml and 3-4 microgram/ml, respectively, in good agreement with their effective concentrations in clinical practice Phenobarbital was more potent (5 microgram/ml) and mesuximide (50% potent at 80 microgram/ml) was least effective

Convulsive Disorders in the First Year of Life: Etiologic Factors

Abstract: SUMMARY Among 746 patients with first year convul- sions, 140 had febrile convulsions (36% with a positive family history of convulsive disorders) and 169 had epileptic seizures due to acute brain injuries (10% with a positive family history). No brain malformation was detected in these cases. The 437 remaining patients (21% with a positive family history) included only those with chronic afebrile seizures not due to acute postnatal injuries (173 cryptogenic and 264 symptomatic). Brain malformations were found in 82 cases. The incidence of a family history was highest (40%) in cryptogenic cases not expressed as status epilepticus or infantile spasms, and was inversely related to that of brain lesions. An age below 6 months at the first seizure was linked with brain lesions, with infantile spasms or status epilepticus. Females were more apt to develop cryptogenic status epilepticus. Brain malformations were significantly associated with infantile spasms. The role of pre- and perinatal antecedents is not as exclusive as previously thought. Among the other factors involved, genetic propensity seems especially important. RESUME Parmi 746 cas de convulsions de la premiere annee, 140 etaient des convulsions febriles (36% avec une his-toire familiale positive de convulsions febriles ou d'epilepsie) et 169 avaient eu des crises epileptiques dues a une maladie aigue interessant directement le systeme nerveux central (10% avec une histoire familiale positive). Aucune malformation cerebrale n'a ete trouvee dans tous ces cas. Les 437 cas restants (21% avec une histoire familiale positive) com-prenaient seulement les cas ayant eu plusieurs crises epileptiques sans fievre, non liees a une atteinte cevebrale aigue post-natale (173 cas cryptogeniques et 264 symptomatiques). II y avait une malformation cer6-brale dans 82 cas. La plus haute incidence d'histoires familiales positives (40%) interessait les cas cryptogenetiques dont les crises epileptiques n'etaient ni des spasmes infantiles ni un etat de mal. &L'incidence de l'histoire familiale etait inversement proportionnelle a celle des lesions cerebrales. Une premiere crise avant 6 mois etait plus frequente en cas de lesion cerebrale, de spasmes infantiles ou d'etat de mal. Les etats de mal cryptogeniques etaient plus frequents chez les filles. Les malformations cerebrales sont electivement associees aux spasmes infantiles. Le r&le des antece-dents pre- ou perinatals n'est pas aussi predominant qu'il avait ete generalement estime. Parmi les autres facteurs, la predisposition gSnetique semble jouer un role specialement important. RESUMEN Entre los 746 enfermos con convulsiones en el primer ano de la vida, 140 tenian convulsiones febriles (36% con historia familiar de epilepsia) y 169 tenian ataques epilepticos debidos a traumatismos cerebrates agudos (10% con historia familiar). En estos casos no se detectaron malformaciones cerebrales. Los 437 enfermos restantes (21% con historia familiar positiva) solo presentaron ataques febriles no relacionados con traumatismos agudos postnatales (173 criptogenicos y 264 sintomaticos). En 82 casos se encontraron malformaciones cerebrales. La incidencia de historia familiar fue mas alta (40%) en los casos criptogenicos que no expresaban como status epilepticus o espasmos infantiles y estaba en relacion inversa con las lesiones cerebrales. Si el primer ataque ocurria antes de los 6 meses de edad existia mas relaci6n con lesiones cerebrales, espasmos infantiles o status epilepticus. Las ninas tenian mas tendencia a desarrollar status epilepticus criptogenico. Las malformaciones cerebrales mostraban una asociacibn significativa con los espasmos infantiles. El papel que juegan los antecedentes pre y perinatales no es tan exclusivo como se pensaba previamente. Entre otros factores que puedan inter-venir, la predisposicion genetica parece ser especial-mente importante. ZUSAMMENFASSUNG Von 746 Patienten mit Krampfen im ersten Lebensjahr hatten 140 Patienten febrile Anfalle (36% mit positiver Familienanamnese hinsichtlich Krampfleiden). 169 Patienten hatten epileptische Anfalle als Folge eines akuten Hirntraumas (10% mit positiver Familienanamnese). Unter diesen Fallen wurde keine Hirnmisbildung beobachtet. Die ver-bleibenden 437 Patienten, von denen 21% eine positive Familienanamnese aufwiesen, litten an chronischen afebrilen Anfallen, die nicht Folge einer akuten post-natalen Verletzung waren (173 cryptogenetische und 264 symptomatische). HirnmiBbildungen wurden bei 82 Patienten gefunden. Die Haufigkeit einer positiven Familienanamnese war am grosten (40%) bei cryp-togenetischen Fallen, die nicht als Status epilepticus oder BNS-Krampfe sich manifestierten; die familiare Belastung war umgekehrt korreliert einer Hirnverlet-zung. Ein Alter unter 6 Monaten bei Anfallsmanifesta-tion stand in Verbindung mit Hirnverletzungen, BNS-Krampfen oder Status epilepticus. Madchen en-twickelten eher einen cryptogenetischen Status epilepticus. HirnmiBbildungen waren signifikant korreliert mit BNS-Krampfen. Die Rolle der pra-und perinatalen Schadigung ist nicht so eindeutig wie gedacht festzule-gen. Unter den anderen bedeutsamen Faktoren scheint eine genetische Belastung besonders wichtig.

Clinical pharmacological aspects of valproate sodium.

Abstract: Summary A series of clinical-pharmacological parameters implied in the compound valproate sodium (VPA) have been studied, e.g., the correlation between daily doses and attained serum concentrations of the drug during the steady state, the daily fluctuations in concentrations of VPA in serum, the half-life of VPA after chronic treatment of patients, the degree of protein binding, and the ratio of VPA concentration in CSF to its concentration in serum. In addition, calculation of the half-life of VPA after administration of a single dose to healthy volunteers has been attempted. In continuation of a controlled clinical trial where VPA was tested as an antiepileptic drug (Gram et al., 1977), the possibility of a correlation between the attained concentrations of VPA in serum and the clinical effects, including the adverse reactions, was evaluated. The half-life was calculated to range between 8 and 10 hr, respectively, in patients whereas in healthy subjects it was found to be 8, 9, 10, 10, 11, and 15 hr. The ratio of VPA concentrations in CSF to concentrations in serum was determined. In patients, the protein binding was found to range from 84 to 95%. Notwithstanding that doses of VPA per kilogram of body weight were almost identical, its concentration in serum varied appreciably in the patients participating in the present trial. Any correlation between clinical effect, including the adverse reactions, and concentrations of VPA in serum was not demonstrable. In patients, the daily fluctuations in serum concentrations of VPA were pronounced throughout, although VPA was administered in four daily doses. Standardization of the time at which doses are given and blood samples drawn seems to be essential. RESUME On a etudie pour le VPA, une serie de parametres clinico-pharmacologiques, e.g., la correlation entre les doses journalieres et les concentrations seriques de la substance pendant le steady-state, les variations journalieres des taux seriques de VPA, la demi-vie du VPA en traitement chronique, le degre de liaison avec les prolines et le rapport de concentration VPA serique et VPA dans le LCR. Par ailleurs on a essaye de cal-culer la demi-vie de VPA apres une seule prise chez des sujets normaux volontaires. En continuation avec l'essai clinique controle dans lequel le VPA etait teste comme substance antiepileptique (Gram et al., 1977), on a evalue la possible correlation entre les taux seriques de VPA et les effets cliniques, y compris les effets secondaires. Chez les patients, la demi-vie etait de 8 a 10 heures tandis qu'elle variait entre 8, 9, 10, 11, et 15 heures chez les volontaires normaux. Dans le Tableau 1, sont indiques les rapports de VPA seriques et LCR. Chez les patients le degre de liaison proteique etait entre 84 et 95%. Bien que les doses de VPA/kg de poids etaient presque identiques, les taux seriques de VPA etaient variables. RESUMEN Se ha estudiado una serie de parametros clinicofarmacologicos implicados en el compuesto VPA, como por ejemplo: la correlacion entre las dosis diarias y las concentraciones de la droga en suero alcanzando durante el steady-state, las fluctuaciones diarias de las concentraciones del VPA en suero, la vida media del VPA tras un tratamiento cronico de los enfermos, el grado de union a las proteinas y la relacion entre las concentraciones del VPA en liquido cefalorraquideo (LCR) y suero. Ademas se ha intentado calcular la vida media del VPA tras la administracion de una dosis unica a voluntarios sanos. Como continuation a un en say o clinico controlado en el que el VPA se valoro como droga antiepileptica (Gram et al., 1977) se estudio si podria existir correlacion entre los niveles de VPA alcanzando en el suero y los resultados chinicos inctuidas las reacciones adversas. La vida media parecia oscilar entre 8 y 10 horas en pacientes mientras que variaba entre 8, 9, 10, 11, y 15 horas en sujetos sanos. La relation entre las concentraciones del VPA en LCR y suero aparece en la Tabla I. En los enfermos la union a las proteinas se produjo entre un 84% y un 95%. A pesar de que las dosis del VPA por kilo de peso eran casi identicas, las concentraciones en suero var-iaban. ZUSAMMENFASSUNG Eine Reihe klinisch-pharmakologischer Parameter bei Verabfolgung von Natriumvalproat (VPS) wurden untersucht z.B.: Die Korrelation zwischen der tag-lichen Dosis und der Medtkamentenkonzentration im Serum wahrend des steady-state, die taglichen Fluktuationen in der Konzentration des VPA im Serum, die Halbwertszeit des VPA nach chronischer Behandlung von Patienten, das Ausmas der Eiweisbindung, das Verhaltnis der Konzentration von VPA im Liquor zu seiner Konzentration im Serum. Zusatzlich wurde ver-sucht die Halbwertszeit von VPA nach Anwendung einer Einzeldosis bei gesunden Freiwilligen zu errechnen. In Fortfuhrung einer kontrollierten klinis-chen Untersuchung, in der VPA als Antiepileptikum getestet wurde (Gram et al., 1977) wurde untersucht, ob eine Korrelation zwischen der Serumkonzentration des VPA und der klinischen Wirkung einschlielsich der Nebenwirkungen bestunde. Die Halbwertszeit wurde fur Patienten zwischen 8 und 10 Stunden errechnet, wahrend gesunde Probanden eine Halbwertszeit von 8, 9, 10, 11, und 15 Stunden zeigten. Das Konzentrationsverhaltnis der VPA zwischen Liquor und Serum gibt Tabelle 1 wieder. Die Eiweisbindung betrug bei Patienten zwischen 84 und 95%. Ungeachtet der Tatsache, das die VPA-Dosen je kg/Korpergewicht weitgehend identisch waren, zeigten sich Unterschiede in der Serumkonzentration.

Cyclic AMP accumulation in cerebral cortical slices: effect of carbamazepine, phenobarbital, and phenytoin.

Abstract: ummary Recent investigations have suggested that abnormal increases in brain cyclic 3′,5′-adenosine monophosphate (cAMP) may play a role in epileptogenesis. Therefore, the effect of three commonly used antiepileptic drugs on cAMP accumulation in rat cortex slices was investigated. Ouabain, a depolarizing agent which produces seizures when applied to rat cortex, produced a five- to sevenfold increase in cAMP accumulation, and both carbamazepine and phenytoin inhibited this increase. Ouabain stimulation may be mediated by the release of endogenous adenosine, and carbamazepine antagonized adenosine stimulation of cAMP accumulation whereas phenytoin did not. Carbamazepine had no effect on adenosine efflux. The augmentation of cAMP accumulation by norepinephrine was inhibited by carbamazepine and phenobarbital but slightly increased by phenytoin. If increases in brain cAMP are involved in epileptogenesis, the antagonism of cAMP accumulation by antiepileptic drugs may play a role in their anticonvulsant action. RESUME Des etudes recentes ont suggere qu'une augmentation anormale dans le cerveau de AMP cyclique (AMPc) pourrait jouer un role dans l'epileptiogenese. En consequence, on a etudie l'effet des trois drogues communement utilisees comme antiepileptiques sur l'accumulation de AMPc dans des tranches de cortex de rat. La oubaine, une substance depolarisante, qui done des crises lorsqu'elle est appliquee sur le cortex du rat, produisait une augmentation de 5 a 7 fois de AMPc; la carbamazepine et la phenytoine em-pSchaient cette augmentation. l'effet stimulant de la oubaine pouvait etre obtenu par la liberation de l'adenosine endogene et la carbamazepine avait un effet antagoniste sur I'effet stimulant de l'adenosine sur l'accumulation d'AMPc, tandis que la phenytoine n'avait pas cet effet. La carbamazepine n'avait pas d'effet stir la liberation de l'adenosine. l'augmentation d'AMPc par la norepinephrine etait inhibee par la carbamazepine et le phenobarbital, mais etait peu augmente par la phenytoine. Si les augmentations dans le cerveau d'AMPc jouent un role dans l'epileptogenese, l'antagonisme par les drogues antiepileptiques peut avoir un role dans leur action anticonvulsivante. RESUMEN Investigaciones recientes han sugerido que un in-cremento anormal del AMP ciclico en el cerebro puede jugar un papel en la epileptogenesis. Por esta razon, se investigaron los efectos de tres drogas anticonvul-sivantes, usadas con frecuencia, sobre la acumulacion de AMP ciclico en rodajas de corteza cerebral de ratas. Ouabaina, un agente depolarizante que causa ataques convulsivos cuando se aplica al cortex de la rata, produjo una acumulacion de AMP ciclico cinco a siete veces mayor, y tanto la carbamazepina como la fenitoina inhibieron este aumento. La estimulacion producida por la ouabaina puede estar mediada por la liberacion de adenosina endogena y la carbamazepina antagoniza esa estimulacion del acumulo de AMP ciclico aunque la fenitoina no lo hace. La carbamazepina no tiene efectos sobre la liberacion de adenosina. El incremento de AMP ciclico debido a la norepinefrina fue inhibido tanto por la carbamazepina como por el fenobarbital pero fuea ligeramente aurnen-tado por la fenitoina. Si es cierto que un aumento del contenido cerebral de AMP ciclico juega un papel en la epileptogenesis, el antagonismo de las drogas an-tiepilepticas sobre la acumulacion de AMP ciclico puede estar involucrado en su accion anticonvulsivante.

Profile of epilepsy in a developing country: a study of 1,000 patients based on the international classification.

Abstract: The present prospective study undertaken in a specialized neurological center of a developing country deals with 1,000 epileptic patients classified in accordance with the International Classification. Eighty-one percent of the patients could be classified, with a lower incidence in the younger age group. Partial epilepsy was found to be far more common than generalized epilepsy (80% versus 20%). Primary generalized epilepsy was seen in 15% and secondary generalized in 5%. Partial epilepsy with elementary symptomatology was seen in 58% and complex symptomatology in 7%. Secondarily generalized seizures were seen in the remaining 15%. Primary generalized epilepsy and partial epilepsy with complex symptomatology were more common in adults. Secondary generalized epilepsy and partial epilepsy with secondarily generalized seizures were more common in children. Partial epilepsy with elementary symptomatology, however, did not vary significantly with age. The higher incidence of partial epilepsy in our patients, compared to the West, could be due to greater frequency of CNS infections and birth injuries, which are common childhood hazards in the developing countries.

Treatment of Menstrual Epilepsy with a Progesterone-Only Oral Contraceptive

Abstract: ummary Total control of seizures in a woman with catamenial epilepsy was achieved using norethisterone (the “mini-pill”). RESUME Chez une femme ayant une epilepsie catameniale, on a obtenu un controle complet des crises en utilisant le norethisterone (la mini-pillule). RESUMEN Se ha conseguido un control total de los ataques en una mujer con epilepsia catamenial mediante la utiliza-ci6n de noretisterona (la mini-pildora). ZUSAMMENFASSUNG Vollige Anfallskontrolle bei einer Frau mit “Monats-epilepsie” wurd mit Norethisteron, der “Mini-Pille” erreicht.

Rapid determination of valproate sodium in serum by gas-liquid chromatography.

Abstract: A rapid and simple gas-liquid chromatographic procedure is described for the measurement of valproate sodium (sodium di-n-propylacetate) in serum. Valproate is extracted from serum by a micro-extraction method and chromatographed on a 10% Carbowax 6000 column using 2-ethyl-2-methyl-caproic acid as internal standard. The method is capable of measuring at least 2 microgram of valproate per milliliter serum.

Anticonvulsant Action of Diazepam: Increase of Cortical Postsynaptic Inhibition

Abstract: SUMMARY The action of intravenously administered diazepam (Valium®) on postsynaptic inhibition was studied in cat motor cortex. The efficacy of postsynaptic inhibition of pyramidal tract cells was measured as the ability to suppress action potential generation. Diazepam increased the suppression of action potentials by inhibition. This effect may explain the anticonvulsant action of diazepam. RESUME On a etudie les effets du diazepam (Valium®) ad-ministre par voie intraveineuse sur l'inhibition post-synaptique sur le cortex moteur du chat. L'efficacite de l'inhibition postsynaptique sur les cellules pyramidales a eteevaluee en mesurant la capacitye de supprimer l'apparition des potentiels d'action. Le diazepam augmentait la suppression des potentiels d'action avec un mecanisme d'inhibition. Cet effet peut expliquer l'action anti-comitiale du diazepam. RESUMEN Se ha estudiado, en la corteza motora del gato, la accion inhibidora del Diazepan (Valium®) adminis-trado por via intravenosa. Se ha medido la eficacia de la inhibicion post-sinaptica de las neuronas piramidales manifestada por la capacidad de suprimir la generacion de un potencial de accion. El diazepan aumento mediante inhibicion, de la supresion de los potenciales de accion. Este efecto puede explicar la accion an-ticonvulsiva del diazepan. ZUSAMMENFASSUNG Die Wirkung von intravenos verabfolgtem Diazepam (Valium®) auf die postsynaptische Hem-mung wurde am motorischen Cortex der Katze unter-sucht. Als Wirksamkeit der postsynaptischen Hem-mung der Pyramidenbahnzellen wurde die Fahigkeit gemessen, die Entstehung von Aktionspotentialen zu unterdrucken. Diazepam vermehrte die Unterdruck-ung der Aktionspotentiale durch Hemmung. Dieser Effekt kann die antikonvulsive Wirkung des Diazepam erklaren.

Phenytoin‐Induced Hyperkinesia

Abstract: SUMMARY Previously described cases of phenytoin-induced hyperkinesia are reviewed. Three new cases are reported, in one of which hyperkinesia persisted for 5 years, although serum phenytoin on several occasions was in the therapeutic range. Similarities between phenytoin-induced hyperkinesia and hyperkinesia in Huntington's chorea and in neuroleptic- and i.-DOPA-treated patients are discussed. It is pointed out that the frequency of organic cerebral damage seems to be high among patients with phenytoin-induced hyperkinesia. The hypothesis is presented that phenytoin induces hyperkinesia by increasing dopaminergic and serotonergic activity in the basal ganglia, and that patients with preexisting basal ganglia damage are the most susceptible.

Cerebellar atrophy in phenytoin-treated mentally retarded epileptics.

Abstract: SUMMARY The relationship among the serum concentration of phenytoin, pneumoencephalographic measurements describing, in particular, cerebellar atrophy, and various other clinical variables was analyzed statistically in a series of 131 phenytoin-treated mentally retarded epileptics. Phenytoin intoxication was diagnosed retrospectively in 73 patients (56%), of whom 18 had persistent loss of locomotion. The mean duration of phenytoin intoxication until locomotion was lost was 22.8 ± 23.6 months. There was a temporal relationship between the high serum level of phenytoin and the loss of locomotion. The degree of brain atrophy in the posterior fossa was most severe in these 18 patients with severe phenytoin intoxication. The frequency of cerebellar and/or brain stem atrophy in the present series was 28%, the same as in mentally retarded epileptics without phenytoin treatment from the same institution. That phenytoin levels in serum correlated significantly with the heights of the fourth ventricle suggests that an overdosage of phenytoin or an underlying disease, or both, were the probable causes of cerebellar impairment and atrophy. Thus brain-damaged mentally retarded epileptics appear to be unusually susceptible to the side effects of phenytoin. This antiepileptic drug is therefore not recommended for patients with no locomotor ability or with marked cerebellar signs and symptoms. To prevent phenytoin intoxication in susceptible patients, careful observation of the patients and routine monitoring of phenytoin levels in blood are stressed. RESUMEN En una serie de 131 epilepticos tratados con fenitoina y con retraso mental se han estudiado y analizado estadisticamente las relaciones existentes entre las concentraciones sericas de fenitoina, la atrofia cerebelosa determinada mediante mehdidas en la pneumoencefalografia y otras variables clinicas. En 73 en-fermos (56%) se hizo el diagnostico retrospectivo de intoxicaci6n con fenitoina de los cuales 18, tenian perdida persistente de la marcha y, en estos, la duracibn media de la intoxication, hasta la perdida de la marcha, fue de 22.8 ± 23.6 meses. Se observo una relacion temporal entre los altos niveles sericos de fenitoina y la perdida de la locomotion y el grado de atrofia de estructuras de fosa posterior fue mas intenso en estos 18 enfermos intoxicados. La frecuencia de atrofia cerebelosa o de tronco cerebral fue de 28% en esta serie y en un grupo de enfermos con retraso mental de la misma institucion no tratados con fenitoina. La correlacion significativa existente entre los niveles sericos de la fenitoina y la altura del IV ventriculo sugiere que la sobredosis del farmaco o una enfermedad subyacente, o ambas, son la causa mas probable de la disfuncion cerebelosa y atrofia. Parece ser que los niōs con dan0 cerebral, retraso mental y epilepsia son excesivamente susceptibles a los efectos colaterales de la fenitoina. Por esta razon esta medicacion no debe recomendarse a los enfermos con sintomas y signos cerebelosos aparentes o con defectos locomotores. Para evitar la intoxicacion de la fenitoina en enfermos susceptibles es muy necesario monitorizar los niveles en suero y mantener una observation cli'nica cuidadosa. ZUSAMMENFASSUNG In einer Gruppe von 131 phenytoinbehandelten geistig retardierten Anfallskranken wurden die Bezie-hungen zwichen der Serumkonzentration des Pheny-toins, der pneumencephalographischen Messung speziell der cerebellaren Atrophie und an verschiedenen anderen klinischen Variablen statistisch analysiert. Eine Phenytoinvergiftung wurde retrospektiv bei 73 Patienten (56%) diagnostiziert; von ihnen zeigten 18 eine bleibende Bewegungsstorung. Die mittlere Dauer der Phenytoinvergiftung bis zum Auftreten der Bewegungsstorung betrug 22.8 ± 23.6 Monate. Es bestand eine zeitliche Beziehung zwischen hohen Serumsspiegeln des Phenytoins und der Bewegungsstorung. Das Ausmas der Hirnatrophie in der hinteren Schadelgrube war am starksten bei diesen 18 Patienten mit schwerer Phenytoinvergiftung. Die Haufigkeit der cerebellaren und/oder Hirnstammatrophie bei den untersuchten Patienten betrug ebenso 28% wie bei den geistig retardierten Anfallskranken derselben Institution ohne Phenytoinbehandlung. Die Tatsache, das die Phenytoinspiegel im Serum signifikant mit der Hohen-ausdehnung des 4. Ventrikels korrelieren, last vermuten, das eine Uberdosis von Phenytoin, eine spezielle Erkrankung oder beides wahrscheinliche Grunde der cerebellaren Beteiligung und Atrophie darstellen. Daraus folgt, das hirngeschadigte geistig retardierte Anfallskranke ungewohnlich empfindlich gegenuber den Nebenwirkungen des Phenytoins zu sein scheinen. Dieses Antiepileptikum wird deshalb nicht fur Patienten empfohlen, die beriets eine Bewegungsstorung aufweisen oder deutliche cere-bellare Zeichen haben. Um die Phenytoinvergiftung bei empfindlichen Patienten zu vermeiden ist es not-wendig, diese Patienten sehr sorgfaltig zu beobachten und routinemasig die Phenytoinspiegel im Blut zu verfolgen.

Electrophysiological studies in two patients with cherry red spot--myoclonus syndrome.

Abstract: SUMMARY Two unrelated patients with the cherry red spot-myoclonus syndrome, a rare chronic neuronal storage disorder that begins in childhood with progressive myoclonus, cherry red spots at the macula, and easily controlled seizures, but no dementia, have been investigated electrophysiologically in order to characterize the myoclonic and electroencephalographic features of this syndrome. Phenomenologically, the disease most closely resembles the Ramsay Hunt syndrome, although certain unique features are noted and the patients are not photosensitive. Pathologically and clinically, the disease is related to mucolipidosis type I and atypical cases of GM, gangliosidosis, and the EEGs obtained from our patients are identical to those seen in mucolipidosis type 1. Because of the unusual clinical picture presented in this disease, there should be no difficulty in differentiating it from other more malignant storage disorders and progressive myoclonus epilepsies of childhood. Electrophysiological findings suggest that the myoclonic jerks do not originate cortically, but the specific subcortical generators have not been identified. RESUME On a observee deux sujets sans lien de parente, porteurs d'un trouble chronique rare de surcharge neuronale ayant debute dans l' enfance par un myoclonus progressif, une tache rouge dans la macula, des crises bien controlables mais sans demence. On rapporte les donnees neurophysiologiques qui documentent les aspects du myoclonus et les aspects EEG de ce syndrome. Du point de vue semeiologique, cette affection ressemble de tres pres au syndrome de Ramsay Hunt, quoique avec des caracteristiques particulieres et l'absence de photosensibilite Du point de vue neuropathologique et clinique, l'affection est liee a une mucolipidose de type I et a certains cas atypiques de GM1 gangliodosis et avec des aspects EEG qui sont identiques a ceux observes dans la mucolipidose de type I. En se basant sur les manifestations cliniques inhabituelles de ia maladie, il ne devrait pas y avoir de difficultes de diagnostic differentiel avec d'autres maladies plus graves de surcharge et les epilepsies evolutives avec myoclonus de l' enfance. Les donnees electrophysiologiques suggetrent que les myoclonies ne sont pas d'origine corticale mais on n'a pas identifye les generateurs specifiques sous-corticaux. RESUMEN Con el fin de caracterizar las mioclonias y los hallazgos electroencefalograficos se han realizado estudios electrofisiologicos en dos enfermos no relacionados familiarmente con un sindrome de mioclonias asociadas a una macula de color rojo cereza. Se trata de una rara enfermedad de almacenamiento neuronal que se inicia en la infancia y cursa con mioclonias progresivas facilmente controlables y sin demencia. Fenomenologicamente esta enfermedad tiene estrechas relaciones con el sindrome de Ramsey Hunt aunque contiene aspectos muy singulares y los enfer-mos no son fotosensibles. Desde los puntos de vista patologico y clinico esta relacionada con las mucolipidosis tipo I y con casos atipicos de gangliosidosis GM1. Los EEGs obtenidos en nuestros dos enfermos son identicos a los de la mucolipidosis tipo I. Debido al cuadro clinico, poco comun, con el que se manifiesta esta enfermedad, no debe ser dificil diferenciarla de otras mas malignas enfermedades de almacenamiento y de las epilepsyias mioclonicas prog-resivas de la infancia. Los hallazgos electrofisiologicos sugieren que las mioclonias no tienen un origen cortical aunque no se han identificado los generadores especificos subcorticales, ZUSAMMENFASSUNG Zwei, nicht verwandte Patienten mit kirschrotem Fleck und Myoklonus wurden elektrophysiologisch untersucht, um die myoklonischen und elektroence-phalographischen Phanomene dieses Syndroms zu charakterisieren. Diese seltene, chronische Speicher-krankheit der Neuronen beginnt im Kindesalter mit zunehmenden Myoklonien, kirschrotem Fleck der Macula und gut beherrschbaren Anfallen, jedoch ohne Demenz. Klinisch entspricht das Krankheitsbild am ehesten dem Ramsay Hunt Syndrom, obwohl einige spezifische Symptome beobachtet werden, und die Patienten nicht photosensitiv sind. Pathologisch und klinisch bestehen Beziehungen zur Mucolipidose Typ 1 und atypischen Fallen der GM1, Gangliosidose. Die EEG unserer Patienten entsprechen den Befunden bei Mucolipidose Typ I. Aufgrund des ungewohnlichen klinischen Bildes Dieser Erkrankung sollte sie un-schwer von den Speicherkrankheiten mit ungunstige-ren Verlaufen und von den progressiven Myoclonusepilepsien des Kindesalters zu unterscheiden sein. Die elektrophysiologischen Befunde lassen an-nehmen, das die Myoklonien nicht cortical ausgelost werden; die betreffenden subcorticalen Strukturen konnten jedoch noch nicht gesichert werden.

Metabolism of Valproate Sodium in Rabbit, Rat, Dog, and Man

Abstract: Summary Valproate sodium (VPA) was given sub-cutaneously to rabbits and orally to rats and dogs in repeated dosing. A male volunteer also took daily 1,200 mg of Depakine® tablets during three consecutive days. Urines were collected and hydrolyzed in acidic medium. Sodium valproate and its metabolites were then extracted and these crude extracts were purified. The final extracts were used for series of qualitative and quantitative assays: thin layer chromatography (TLC), gas chromatography (GC), coupled TLC-GC, and coupled GC-mass spectrometry. The results obtained with the dog show that VPA is totally excreted in the urine, without any metabolism. However, a metabolic pathway leading to 2-w-propyl glutaric acid (PG) has been evidenced in rabbit, rat, and human. It is very likely that an intermediate product in this pathway has been identified, i.e., 2-n-propyl 5-hydroxyvaleric acid. These results are in good agreement with the findings of Kumara and Mat-sumoto in the rat. However, these authors' conclusion that PG is the ultimate stage in the metabolism of VPA cannot be established. Indeed, quantitative determinations of PG in rats' urine treated with PG shows that only 50–60% of the administered dose is excreted. We are led to think that this molecule in turn undergoes metabolism, which explains the low quantities of VPA + PG found in the urine of rats and man. RESUME Le valproate de sodium (dipropylacetate, 2-n-propylpentanoate, VPA) a ete donne en administration chronique a des lapins par voie sous cutanee, et & des rats, chiens par voie orale. Un volontaire a egalement ingere pendant trois jours consecutifs une dose de 1,200 mg administree sous forme de comprimes a 200 mg. Les urines de 24 heures ont ete collected, concentree, et hydrolysees en milieu acide. Le VPA et ses metabolites ont ensuite ete extraits par Tether sul-furique et les fractions brutes ont ete purifyees. Les extraits finaux ont ete soumis a une serie d'analyses par chromatographie en couche mince (C.C.M.), par chromatographie en phase gazeuse (C.P.G.), parcouplage C.C.M.-C.P.G., et par couplage chromatographie en phase gazeuse et spectrumetrie de masse (C.P.G.-S.M.). Les resultats obtenus mettent en evidence chez le lapin, le rat, et l'homme, outre l'excretion du VPA inchinge, une voie metabolique conduisant & l'excretion de l'acide propyl-2 glutarique (PG) avec mise en evidence d'un produit intermediaire de ce metabolisme, l'acide 2-propyl 5 hydroxy pentaneique. Par contre, chez le chien, le VPA est totalement excrete dans l'urine sans metabolisation. Ces resultats sont en accord avec ceux trouves par Kumara et Matsumoto chez le rat. Cependant, il ne semble pas que l'on puisse admettre comme ces auteurs, que le PG est le dernier produit de la metabolisation du VPA. En effet, les etudes quantitatives effectuees chez le rat apres administration du PG montrent que son excretion est comprise entre 50 et 60% de la dose administeree. On peut done penser que le PG lui meme est metabolise en fragments non identifiables ce qui expliquerait le faible bilan final (VPA + PG) retrouve chez le rat et l'homme. RESUMEN Se ha administrado valproato sodico (dipropilacetato, VPA), de forma subcutanea a conejos y por via oral a ratas y perros en dosis repetidas. Un voluntario varen tambien tomo 1,200 mg de Depa-kine® en tabletas, durante tres dias consecutivos. El VPA y sus metabolitos se extrajeron de las orinas hid-rolizadas en un medio acidificado. Se purificaron los extractos crudos. Los extractos finales se utilizaron para series de determinaciones cuantitativas y cualitativas: cromatograffa de capa fina (TLC), cromatografia de gases (GC), ambos metodos (TLC-GC), y cromatografia de gases y espectrometria de masa (GC-MS). Los resultados conseguidos en el perro demuestran que el VPA se excreta totalmente en la orina sin ninguna metabolizacion. Sin embargo una via metabolica que conduce al acido 2-n-propil glutarico (PG) se ha evidenciado en el conejo, en la rata y en el hombre. Es my probable que se haya identificado en esta via metabolica un producto inter-mediario, el acido 2-n-propil 5-hidroxivalerico. Estos resultados estan de acuerdo con los hallazgos de Kumara y Matsumoto en la rata. Sin embargo, no se ha podido llegar a la conclusion de estos autores de que el PG es el ultimo estadio en la metabolizacion del VPA. Desde luego la determinacyon cuantitativa de PG en la orina de las ratas tratadas con PG, muestra que solo se excreta el 50–60% de la dosis administrada. Nos vemos obligados a aceptar que esta molecula, a su vez, se metaboliza, lo cual explica las bajas cantidades de VPA + PG que se encuentran en la orina de las ratas y del hombre. ZUSAMMENFASSUNG Natriumvalproat (VPA) wurde in wiederholten Dosen Kaninchen subkutan sowie Ratten und Hunden oral verabfolgt. Ein mannlicher Freiwilliger nahm taglich 1,200 mg VPA-Tabletten wahrend dreier au-feinanderfolgender Tage. Die Urine wurden gesammelt und in saurem Milieu hydrolysiert. VPA und seine Metaboliten wurden extrahiert und die Rohextrakte gereinigt. Die Endextrakte wurden fur eine Serie qualitativer und quantitativer Bestimmungen verwendet: Dunnschichtchromatographie (TLC), Gaschromatographie (GC), gekoppelte TLC- GC, gekoppelte Gaschromatographie-Massen-spektrometrie (GC-MS). Die Ergebnisse bei Hunden zeigen, das VPA vollstandig im Urin ausges-chieden wird ohne metabolisiert zu werden. Ein metabolischer Weg fuhrt jedoch zu 2-n-Propylglutarsaure (PG) beim Kaninchen, der Ratte und beim Menschen. Es ist sehr wahrscheinlich, das ein Zwischenprodukt auf diesem Wege in der 2-n-Propyl 5-Hydroxyvaleriansaure identifiziert wurde. Die Ergebnisse stimmen gut uberein mit den Befunden von Kumara und Matsumoto bei der Ratte. Der Meinung dieser Autoren, das PG die letzte Stufe in der Metabolisierung des VPA ist, kann jedoch nicht beigepflichtet werden. Tatsachlich zeigen quantitative Bestimmungen des PG im Urin von Ratten, die mit PG behandelt wurden, das nur 50–60% der verabfolgten Dosis ausgeschieden werden. Wir sind geneigt an-zunehmen, das dieses Molekul seinerseits metabolisiert wird. Das erklart die niedrigen Mengen von VPA und PG. die im Urin von Ratten und beim Menschen gefunden werden.

Acquired Etiological Factors in 1,785 Epileptic Subjects: Clinical‐Anamnestic Research

Abstract: SUMMARY This study utilizes ciinicai and anamnestic data concerning epileptic subjects (males and females) of ages ranging between 1 month and 21 years. These patients were treated in the Neurology Department of the University of Turin, during the following periods: 1948–1958, 1960–1964, 1970–1974. All possible etiologies of epilepsy were included in the study except those of genetic and tumoral origin. The clinic data, including 68,222 EEG recordings, were considered. An initial sample of 4,947 subjects, aged from 1 month to 21 years, suffering from epileptic seizures was selected, and a final sample of 1,785 cases, with complete clinical and anamnestic data, was analyzed. The results identify an etiological factor in 44% of the cases. The remaining 56% do not show any probable etiology. The distribution of etiologic factors is as follows: (1) birth injuries including neonatal hemorrhagic and hypoxic encephalopathies, prematurity, and kernicterus, 40.66%; (2) postimmuniza-tion and postinfectious encephalitides, 10.49%; (3) encephalitides and meningoencephalitides of various etiology, 16.75%; (4) craniocerebral trauma, 27.88%; (5) CNS malformations and congenital metabolic encephalopathies, 4.22%. The most interesting finding was the failure to identify any probable etiology in 70% of the subjects with partial epilepsy with complex symptomatology, and in 44% of subjects with generalized seizures (excluding petit mal). These findings can provide a preliminary data base for programs of prevention and for further investigations of the etiology of epilepsy. RESUME Cette etude utilise les donnees cliniques et anamnes-tiques issues d'une eatude de sujets eapileptiques, des deux sexes compris entre l'âge de un mois a 21 ans. Les patients ont ete traites dans le Departmement de Neurologie de l'Universite de Turin, pendant les periodes suivantes de: 1948 a 1958, de 1960 a 1964, de 1970 a 1974. Tous les facteurs etiologiques possibles ont ete inclus a l'exception des facteurs genetiques et tumoraux. On a considere les donnees cliniques y compris les 68,222 traces EEG. Un premier echantil-lon 4,947 patients avec eapilepsie, âges entre un mois et 21 ans, a ete selectionne et on a analyse un dernier echantillon de 1,785 cas avec les donnees cliniques est anamnestiques completes. Les resultats indiquent la preasence de facteurs etiologiques dans 44% des cas, les restants 56% n'ayant pas d'etiologie evidente. La distribution des facteurs etiologiques est la suivante: (1) trauma a la naissance, comprenant des enceaphalopathies hemorragiques neonatales, et hypoxiques, prematurite et dysmaturitea, et ictere: 40.66%; (2) encephalites post-vaccinales et post-infectieuses: 10.49%; (3) encephalites et meningoencephalites de differentes etiologies: 16.75%; (4) trauma cranio-cerebral: 27.88%; (5) malformation du SNC et encephalopathies meataboliques: 4.22%. La donnee la plus interessante aete l'impossibilite de retrouver une etiologie probable dans 70% des sujets avec une epilepsie partielle a symptomatologie complexe, et chez 56% des sujets avec crises gen6ralis6es (a l'exclusion du petit mal). Ces donnees peuvent constituer une etape preliminare pour des programmes de prevention et des investigations ulterieures sur L'eatiologie de L'eapilepsie. RESUMEN Este estudio utiliza la informacion clinica referente a epilepticos (varones y hembras) de edades comprendidas desde 1 mes y 21 anos. Estos enfermos han sido tratados en el Departamento de Neurologia de la Universidad de Turin en los aňos 1948–1958, 1960–1964, 1970–1974. Se incluyeron todas las etiologias de epilepsia excepto las geaneticas o tumor-ales. La informacion clinica, incluyendo 68,222 EEGs fue considerada. Se seleccionaron una muestra inicial de 4,947 epilepticos de edades comprendidas entre 1 mes y 21 aňos y otra muestra final de 1,785 casos con imformacion clinica completa. En el 44% de los casos se supuso un factor etiologico y en el restante 56% no se identifico etiologia alguna. La distribucion de los factores etiologicos es: (1) Un 40.66% de lesiones de parto incluyendo hemorragia neonatal, encefalopatl'a hipoxica, prematuridad y kernicterus; (2) un 10.49% de encefalopatias post-immunizacion y post-infecciosas; (3) un 16.75% de encefalitis y meningoencefalitis de varias etiologias; (4) un 27.88% de trauma craneo-cerebral; y (5) un 4.22% de malformaciones del SNC y encefalopatias metabolicas congdnitas. El hallazgo mas interesante consistio en la imposibilidad de encontraruna probable etiologia en un 70% en los enfermos con epilepsia parcial con sintomatologia compleja y en un 56% de las convulsiones generalizadas (excluyendo petit mal). Esta informaci6n puede servir de base preliminar para programas de prevencibn e investigacibnes futuras de las etiologias de la epilepsia. ZUSAMMENFASSUNG Diese Arbeit beniitzt klinische und anamnestische Daten die Epileptiker (mannlich und weiblich) im Alter von einem Monat bis zu 21 Jahren betrachten. Diese Patienten wurden in der neurologischen Abtei-Iung der Universitat Turin wahrend der folgenden Perioden behandelt 1948–1958, 1960–1964, 1970–1974. Alle moglichen Etiologien der Epilepsie wurden, ausser jener mit genetischen und tumorischen Ursprung, in die Arbeit eingeschlossen. Die klinischen Daten von 68,222 EEG Registrationen wurden in Betracht gezogen. Es wurde eine Gruppe von 4,947 Epileptikern im Alter von einem Monat bis zu 21 Jahren herausgenommen. Davon wurde eine andere Gruppe von 1,785 Falle, deren klinische und anamnestische Daten vollstandig waren, isoliert. Das Resultat zeigt einen etiologischen Faktor in 44% der Falle auf. Die restlichen 56% zeigen keine Etiologie. Die Vertei-lung von der etiologischen Faktoren ist folgende: (1) Geburtschaden einschliesslich, Geburtsblutung und hypoxische Enzephalopatie, Fruh-und Spatgeburt und Kernicterus: 40.66%; (2) Enzephalopatien nach Impfung und nach Infection: 10.49%; (3) Enzephalopatien und Meningoenzephalopatien von verschie-dener Etiologie: 16.75%; (4) Gehirntrauma: 27.88%; (5) ZNS Missbildungen und angeborene metabolische Enzephalopatien: 4.22%. Die interessanteste Beob-achtung war keine Etiologie in 70% der Falle mit partialer Epilepsie mit komplexer Symptomatologie und fur in der 44% der Falle mit generalisierten Krisen (einschliesslich Petit Mal), zu finden. Diese Beobachtung kann einen Anfang fur ein Vorbeugungs-programm und fur weitere Forschlungen der epilep-tischen Etiologie bilden.

Phenytoin: effects on calcium flux and cyclic nucleotides.

Abstract: SUMMARY Previous studies have demonstrated that phenytoin alters calcium conductance in isolated presynaptic nerve endings (synaptosomes) from rat or rabbit brain. Drug concentrations of 0.08 ITIM (20 μg/ml) or higher inhibit stimulated calcium influx into synaptosomes depolarized by high concentrations of potassium (69 min) by 7–58%. Calcium transport into undepolarized synaptosomes is only inhibited by 0.4 min or greater concentrations of phenytoin. Recent investigations show that in mouse brain slices, phenytoin inhibited elevations of cyclic GMP and cyclic AMP produced by ouabain or verat-ridine. In contrast, elevations of the two cyclic nucleotides produced by high concentrations of potassium were not inhibited by phenytoin, suggesting that the anticonvulsant suppresses depolarization-induced elevation of cyclic nucleotide levels in brain slices by inhibiting influx of sodium into cells. These data indicate that phenytoin inhibits both sodium and calcium influx into cells during cellular depolarization and alters regulation of brain cyclic nucleotide levels. Both of these actions may be important for the antiepileptic effect of phenytoin.

Epilepsies with astatic seizures of late onset.

Abstract: In 17 patients with a long course of epilepsy astatic seizures became apparent after the age of 14 years. In the patients' childhood astatic seizures had not been observed. The patients suffered from epilepsies with absences and awakening grand mal or psychomotor fits and sleeping grand mal. The EEG revealed spike-wave variant and spike-and-wave complexes as in the Lennox-Gastaut syndrome. Age dependency of Lennox-Gastaut syndrome is discussed. The described type of epilepsy can be understood as a "Lennox-Gastaut syndrome of late onset".

Efficacy Testing of Valproic Acid Compared to Ethosuximide in Monkey Model: II. Seizure, EEG, and Diurnal Variations

Abstract: Summary The efficacy of valproic acid (VPA) compared t o ethosuximide (ESM) was tested in an alumina-gel monkey model (N= 12) in- strumented with indwelling catheters (for drug infusion and blood sampling) and an EEG plug (for sleep staging and spike recording). The results indicated that VPA was effective in the plasma level range 50- 150μg/ml in terms of seizure frequency, duration, and severity, as well as EEG sharp activity. However, focal seizures were not attenuated until the higher plasma concentrations were reached. At the lower plasma levels there was an immediate but transitory effect of VPA on seizure frequency which lasted 2 days only, and a more permanent decrease in seizure frequency at the higher plasma levels. Even with a constant-rate intravenous infusion of VPA, the mean diurnal fluctuations in plasma drug levels was 36% and considerably more in some animals. EEG bursts per minute tended to correlate inversely with VPA circadian, plasma concentration increases at night and positively with ESM concentration in several monkeys. ESM exacerbated seizure frequency to some extent. The changes in seizure frequency during administration of either drug appeared not to change the basic patterns of time of occurreixe of the seizures for each animal, but rather augmented o r attenuated epileptic activity within those patterns. The findings indicate the ability of this model to quantify correlative processes in efficacy evaluation which lead to a greater understanding of mechanisms of action of antiepileptic drugs. RESUME l'efficacite de l'acide valproique (VPA) fut comparee a celle de l'ethosuximide (ESM) chez la singe rendu epileptique par gel d'alumine (N = 12) et muni de catheters permanents (perfusion des drogues et obtention d'echantillous de sang) ainsi que d'une prise permanente pour l'EEG (enregistrement des niveaux de sommeil et des pointes). Les reisultats out montre que le VPA etait efficace, a des taux plasmatiques de 50 a 150 μg/ml, en ce qui concerne la frequence, la duree et la severite des crises, ainsi que la diminution des points dans l'EEG. Cependant, les crises focales ne furent attenuees qu'avec les concentrations plasmatiques elevees. Le VPA diminua la frequence des crises d'une facon immediate mais transitoire aux concentrations plasmatiques basses; cependant, un effet permanent sur la frequence des crises fut obtenu aux concentrations elevees. Malgre que le VPA fut administrt par perfusion intraveineuse continue a vitesse constante, les concentrations plasmatiques a“l'edquilibre” ont montre des oscillations dues au cycle veille-sommeil. Cellesci etaient de 36% en moyenne et atteignaient des valeurs beaucoup plus elevees chez certains animaux. Les resultats montraient une tendence de correlation inverse entre les “burst” de l'EEG et les augmentations des concentrations sanguines du VPA durant la periode de sommeil. lly avait egalement une tendance de correlation directe entre les “burst” de l'EEG et les concentrations plasmatiques de l'ESM. l'ESM aggravait (a un certain degre) la frequence des crises. l'effet des deux drogues sur la frequence des crises ne changea pas la distribution temporelle des crises. Chaque drogue augmentait on diminuait l'activiteepileptiforme tout en respectant la distribution temporelle des crises. Ces resultats montrent que ce modele est capable de me-surer simultanement plusieurs sortes de phenomenes pendant revaluation de l'efficacite. Cette possibilitye permettra une comprehension plus approfondie du mode d'action des antiepileptiques. RESUMEN Laeficaciadel acido valproaico(VPA), compareandola con la etosuximida (ESM), ha sido estudiada en un mono con gel de alumina utilizando como modelo (No. 12) e instrumentado con cateteres implantados (para la infuseon del medicamento y la extraccion de muestras de sangre) y una toma de EEG (para determinar los estudios del sueno y el registro de puntas). Los resultados indicaroan que el VPA era efectivo, en niveles plasmaticos entre 50 y 150 μg/ml, en los que serrefiere a frecuencia de ataques, duracidn y severidad al igual que actividad aguda en el EEG. Sin embargo, los ataques focales no se atenuaron mientras no se alcanzaron las concentraciones plasmaticas mas elevadas. En niveles plasmaticos mas reducidos se observo un efecto inmediato, pero transitorio, del VPA sobre la frecuencia de los ataques que duro solo dos dias y una reduccion mas persistente de dicha frecuencia en niveles plasmaticos mas altos. A pesar de utilizar una infuseon intravenosa de VPA con ritmo constante el promedio de fluctuaciones diurnas de los niveles plasmaticos de la droga fue de 36% y considerablemente mas elevada en algunos animales. El numero de brotes por minuto en el EEG, en varios monos tendia a presentar una relacion inversa con el VPA circadiano, los aumentos norcturnos en la concentracion plasmatica y directa con la concentracion de ESM. En cierto modo la ESM exacerbaba la frecuencia de los ataques. los cambios de la frecuencia de ataques durante la administracion de cada una de las drogas no parecia producir una modificacion de los patrones basicos del tiempo de presen-tacion de los ataques para cada animal. Mas bien se produjo un aumento o una atenuacion de la actividad epileptica dentro de dichos patrones. Estos hallazgos indican la capacidad que tiene este modelo para cuantificar procesos correlativos referentes a la evaluacion de la eficacia que puede conducir a un mejor entendimiento de los mecanismos de accion de las drogas antiepilepticas. ZUSAMMENFASSUNG Die Wirksamkeit der Valproinsaure (VPA) wurde mit Ethosuximid (ESM) bei 12 Affen mit der Aluminiumgelmethode untersucht. Die Tiere trugen Katheter zur Infusion der Medikamente und zur Blutentnahme sowie EEG-Anschlusse zur Schlafdif-ferenzierung und Aufzeichnung von spikes. Die Ergebnisse zeigten, das VPA bei Plasmaspiegeln zwischen 50 und 150 μg/ml sowohl hinsichtlich Anfallsfrequenz-, Dauer und -Schwere wirksam war als hinsichtlich der sharp-wave-Aktivitat des EEC Fokale Krampfe allerdings wurden erst bei hoheren Plasmakonzentrationen beeinflust. Bei niedrigeren Plasmaspiegeln kam es zu einem sofortigen aber vorubergehenden Effekt des VPA auf die Anfallsfrequenz, der nur 2 Tage anhielt, wahrend eine anhaltendere Abnahme der Anfallshaufigkeit bei hoheren Plasmaspiegeln festzustellen war. Sogar bei konstanter Geschwindigkeit einer intravenosen Infusion von VPA betrugen die taglichen Fluktuationen des Plasmaspiegels 36%, bei einigen Tieren sogar betrachtlich mehr. Die Bursts/Min im EEG schienen umgekehrt mit dem circadianen Anstieg der Plasmakonzentration des VPA in der Nacht zu korrelieren und positiv mit der ESM-Konzentration bei mehreren Affen. ESM steigerte in gewissem Mase die Anfallsfrequenz. Die Veranderungen in der Anfallshaufigkeit wahrend Verabfolgung jedes Medika-ents schienen nicht einherzugehen mit dem jeden Tier eingentilmlichen Zeitmuster zu dem Anfalle auftraten; innerhalb dieser Muster erhohten Oder verminderten sie lediglich die epileptische Aktivitat. Diese Befunde weisen auf die Moglichkeit, mit diesem Modell eine quantitative Aussage uber die Korrelation zur Wirksamkeit antiepileptischer Medikamente zu machen, die zu einem bessern Verstandnis ihres Wir-kungsmechanismus fuhrt.

Ictal tonic postural changes and automatisms of the upper limb during epileptic parietal lobe discharges.

Abstract: Tonic postural changes of the upper limb accompanied by epileptic parietal lobe discharges are not well known. The authors report 3 such cases. In the 3 patients, a total of 18 spontaneous seizures were recorded, 12 by telemetry, from either scalp electrodes or stereotactically implanted electrodes. Of these 18 seizures, 14 included tonic postural changes of the upper limb accompanied by a contralateral parietal discharge. Combining these 3 cases with the 4 such cases in the literature, the authors found that the clinical pattern consisted of a tonic postural change in one upper limb associated with automatisms of the opposite upper limb. It was also found that the same patient might have automatisms involving the upper limb in some seizures and upper limb postural changes in other seizures, both accompanied by the same electrical discharge. It is concluded that tonic postural changes and automatisms in the upper limb may be interchangeable.

Possible role of calcium-dependent protein phosphorylation in mediating neurotransmitter release and anticonvulsant action.

Abstract: SUMMARY The results demonstrate that calcium and phenytoin have antagonistic actions on the net level of endogenous phosphorylation of specific rat brain proteins. These specific phosphoproteins were shown to be present in synaptosome preparations, and evidence is presented for the localization of these phosphoproteins within the presynaptic nerve terminal. The data are compatible with the hypothesis that the antagonistic actions of calcium and phenytoin on the phosphorylation of synaptosome proteins may be the underlying molecular mechanism mediating the opposing actions of these agents on the release of neurotransmitter from the presynaptic nerve terminal.

Taurine treatment of spontaneous chronic epilepsy in a cat.

Abstract: Administration of taurine to a cat suffering from naturally occurring chronic (about 3 years) epilepsy caused disappearance of the clinical manifestation of the seizures as well as a marked improvement in the previously grossly abnormal EEG. The treatment consisted of injections of taurine initially, followed by a more prolonged administration of the amino acid by mouth. The combined methods of administration seemed essential for the success of the trial. To date (5 months post-taurine) the animal has suffered only one "grand mal" type seizure which occurred 3 months after the last dose of taurine was administered. Disappearance of the seizures preceded by several weeks the improvement in the EEG. In accordance with previous findings by a number of investigators, the results of this study suggest an immediate depressant action of taurine on hyperexcitable cortical neurons, followed by a more long-lasting, ameliorative influence on cerebral metabolism contributing to an increased resistance to epileptic discharge.

Potassium clearance and reactive gliosis in the alumina gel lesion.

Abstract: Potassium accumulation or impaired potassium clearance has been hypothesized to contribute to epileptogenesis in gliotic epileptogenic foci. To test this hypothesis, potassium clearance rates following direct cortical stimulation were measured in the cortex of monkeys rendered epileptic by the injection of alumina gel into the motor area. Reactive gliosis at the sites in which potassium clearance was measured was then quantitated histologically and compared with potassium clearance rates. Dense gliosis was associated with slowed potassium clearance, although the base-line potassium level appeared no different in actively epileptogenic areas or gliotic areas compared with normal areas. Possible mechanisms and significance of slowed potassium clearance in the alumina focus are discussed.

Diurnal variation of valproic acid plasma levels and day-night reversal in monkey.

Abstract: Four normal monkeys each equipped with an EEG plug and two indwelling catheters for drug infusion and sampling, respectively, were administered valproic acid (VPA) before and after a 12-hr light, 12-hr dark phase shift. Before day-night reversal, diurnal oscillations of VPA plasma levels under steady-state intravenous constant-rate infusions were 30-50%, with maximum concentrations during the dark phase of the cycle. After reversal, maximum VPA plasma concentrations tended to follow the dark phase shift. The correlation was not perfect, nor was the sleep cycle completely reversed since the animals slept less after the phase shift. Possible mechanisms of the diurnal plasma level fluctuations and the importance of oscillations of this magnitude to clinical drug regimens are discussed.

Evidence of osteomalacia in an outpatient group of adult epileptics.

Abstract: SUMMARY A review of 50 adult epileptics who had taken anticonvulsant drugs for 10 or more years showed a decrease in the concentration of serum phosphate and calcium and an increase in the activity of alkaline phosphatase in 22% of the patients. Plasma albumin and gamma-globulin levels were higher than in control subjects. All the patients lived at home and the dietary intake of calcium and vitamin D was often borderline normal or low. Six patients were submitted to bone biopsy and of these, 4 showed histological osteomalacia. Gastrointestinal disease did not appear to be a significant factor. None of the patients had symptoms or signs attributable to osteomalacia which does not seem to be of serious significance. Ail the patients were taking at least two drugs and it was not possible to assess the relative importance of the various drugs. A prospective study is needed. Measurements of serum calcium, phosphorus, and alkaline phosphatase should be performed at intervals on patients who are receiving anticonvulsant therapy. Treatment with calciferol may be indicated. RESUME Une revue de 50 epileptiques adultes sous traitement anticomitial depuis ail moins 10 ans, a mis en evidence une diminution de la concentration de phosphates seriques et du calcium et une augmentation de l'activite alcalino-phosphatase dans 22% des cas. Les taux d'albumine plasmatique et de gamma globulines etaient plus eleves que chez les sujets de controle. Tous les patients vivaient a la maison, et l'absorption alimentaire de calcium et de vitamine D etaient souvent a la limite de la normale ou inferieure a la normale. Parmi 6 patients qui ont eu une biopsie osseuse, 4 avaient des signes histologiques d'osteomalacie. Une affection gastrointestinal ne semblait pas jouer un role significant. Aucun des sujets ne presentait des symptomes ou des signes d'osteomalacie; celle-ci ne semblait pas avoir une importance clinique bien serieuse. Tous les patients avaient un traitement comportant au moins deux produits et il n'etait pas possible de preciser le role joue par les differents produits. Ceci demande une etude prospective. On pense qu'il faut controler le calcium srique, le phosphate et la phosphatase alcaline chez les patients sous traitment anticomitial et qu'il peut y avoir une indication pour une therapeutique par le calcifyerol. RESUMEN La revision de 50 epilepticos adultos que habian tornado drogas anticonvulsivas durante 10 o mas anos, mostro una reduccion en la concentracion del fosfato serico y del calcio y un aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina en un 22% de los enfermos. Los niveles de albumina plasmatica y de gammaglobulina eran mas altos que en los sujetos control. Todos los enfermos vivian en su domicilio y su aporte dietetico de calcio o vitamina D era, con frecuencia. normal bajo o bajo. Se realizo una biopsia osea en seis pacientes y en cuatro se observo. osteomalacia histogica. No se penso que enfermedades gastrointestinales jugaran un papel importante. Ninguno de los enfermos tenia signos o sintomas atribuibles a osteomalacia lo que no parece tener significado serio. Todos los pacientes tomaban, al menos, dos medicamentos por lo que no fue posible determinar la importancia relativa de las diversas drogas. Un estudio prospectivo sera necesario. En los enfermos que reciben un tratamiento anticonvulsivo se deben realizar, de modo intermitente, determinaciones de los niveles sericos de calcio, fosforo y fosfatasa alcalina. Un tratamiento con calciferol puede estar indicado. ZUSAMMENFASSUNG 22% von 50 erwachsenen Epileptikern, die 10 oder mehr Jahre Antikonvulsiva genommen hatten, zeigten eine Abnahme in der Konzentration des Serum-Phosphat und des Serum-Kalzium mit einem Anstieg in der Aktivitat der alkalischen Phosphatase. Plasma-Albumin und Gamma-Globulin-Spiegel waren hoher als bei Kontrollen. Alle Patienten lebten zu Hause und die Zufuhr von Kalzium sowie Vitamin D mit der Nahrung war oft annahernd normal oder niedrig. Von 6 Patienten, bei denen eine Knochenbiopsie durchgefuhrt wurde, zeigten 4 histologisch eine Osteomalazie. Gastrointestinale Erkrankungen schienen keine signifikante Bedeutung zu haben. Reiner der Patienten hatte Symptome, die auf eine Osteomalazie von Bedeutung hindeuten konnten. Alle Patienten nahmen wenigstens 2 verschiedene Antikonvulsiva, und es war nicht moglich, die relative Wichtigkeit der einzelnen Medikamente zu bestimmen. Dazu ist eine prospektive Untersuchung notig. Bestimmungen von Serum-Kalzium, Serum-Phosphor und der alkalischen Phosphatase sollten in regelmasigen Abstanden bei Patienten gemacht werden, die eine antikonvulsive Therapie bekommen. Die Behandlung mit Calciferol konnte notwendig werden.